肠道微生态与疾病专题              2019年35卷1期

粪菌移植治疗炎性肠病：现状与机遇

张 慧1,3，王静静2,3，季国忠2,3，张发明1,2,3，崔伯塔2,3△

(南京医科大学第二附属医院：1.临床营养科；2.消化医学中心，江苏 南京 210011；3.南京医科大学整合肠病重点实验室，江苏 南京 210011)

[关键词] 炎性肠病； 粪菌移植； 肠道菌群； 安全性

粪菌移植(FMT)治疗疾病的历史可追溯至中国东晋时期，葛洪所著《肘后备急方》记载用人粪治疗食物中毒[1]。20世纪50年代，西方文献首次记载FMT用于治疗伪膜性肠炎[2]。1 700年前的中国尚未认识到细菌的作用，而现代医学通过FMT治疗疾病的设想在于：当患者肠道菌群出现紊乱，移植健康人的肠道菌群至患者肠道定植，覆盖抑制致病菌，进而恢复肠道菌群稳态。这一想法已经在对抗菌药物耐药的难辨梭菌感染(CDI)的临床实践中得到证实，通过FMT治疗CDI的治愈率约为90%，比抗菌药物治疗更为有效[3-4]。因此，FMT于2013年被列入美国临床医学指南，推荐用于治疗第3次复发的CDI[5]；2018年的指南更是将其提前用于治疗第2次因抗菌药物治疗失败而复发的CDI[6]。

炎性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，发病机制复杂，是一种与遗传、环境、饮食、肠道菌群等多因素密切相关的自身免疫性疾病[7]。有观点认为，IBD实际上是一种由抗原介导的免疫疾病，可能是免疫系统对微生物抗原的免疫应答[8]。IBD患者肠道菌群紊乱，激活肠道固有免疫和获得性免疫系统，促进肠道炎性反应发生[9-10]。目前，其治疗方案旨在抑制患者肠道自身免疫反应，但更合理的做法应是首先改变引起这种免疫反应的因素，由此产生通过FMT重建肠道菌群治疗IBD的临床治疗思路。

1 FMT治疗IBD的最新进展

目前，已报道4项FMT治疗UC的临床随机对照研究(RCT)[11-14]，其中3项认为FMT可有效诱导UC缓解。另1项来自荷兰ROSSEN等[11]的研究则是阴性结果，但是实际上其结果与另外数个试验结果相似，只是样本量更小，这可能是未得出阳性结论的一个重要因素，见表1。此外，在ROSSEN等[11]的研究中，受试者通过经鼻十二指肠管途径只接受2次FMT，而在其他研究中，受试者通过肠镜或灌肠途径行多次FMT：MOAYYEDI等[12]的研究为每周1次FMT，持续6周；PARAMSOTHY等[13]的研究为每周5次FMT，持续8周。综合分析这4项研究，共有277例参与者被随机分配到FMT组或安慰剂组，2组之间的缓解率(27.9%vs.9.5%)比较差异有统计学意义(P<0.05)，FMT疗效与生物治疗相当[15]。另一篇对这4篇RCT研究的meta分析结果显示，FMT组的UC患者在6～8周的缓解率为28%，安慰剂组为8%[16]，差异有统计学意义(P<0.05)。上述数据显示，FMT对UC具有很好的治疗价值。

关于FMT治疗UC的RCT研究目前还在继续，国内由南京医科大学第二附属医院联合西京消化病医院牵头开展的经内镜下结肠植管(TET)FMT治疗UC的多中心、随机、双盲、对照研究正在进行并已在美国clinicaltrial.gov注册(NCT02998112)，该研究创新性地经结肠镜在回盲部留置管道，外端经肛门固定于臀部，用于连续FMT灌肠治疗，可达到全结肠覆盖的效果，同时，TET还可用于其他灌肠给药，患者满意度达到98%[17]。

表1 4项FMT治疗UC的RCT研究分析

注：SCCAI为简易结肠炎疾病活动指数

美国clinicaltrials.gov网站的数据显示，多项FMT治疗CD的RCT研究正在进行中，但目前尚未有相关的RCT研究报道。最近1篇针对FMT治疗IBD系统性综述，统计了11篇CD研究的结果，显示FMT对CD的缓解率达50.5%(42/83)[18]。2013年本团队ZHANG等[19]报道了国际上首例FMT有效治疗严重CD合并肠内瘘腹腔感染的病例，为FMT适应证从肠道内感染扩大到腹腔感染提供了新证据。2015年CUI等[20]报道了截至目前样本量最大的经中消化道单次FMT治疗难治性CD的临床研究，治疗后1个月的临床有效率和缓解率分别为86.7%(26/30)和76.7%(23/30)，6个月的有效率和缓解率为66.7(20/30)和60.0%(18/30)，并同时发现FMT可有效缓解CD患者的腹痛。本团队对合并腹部包块的CD患者定期行FMT治疗，3个月的有效率和缓解率分别为68.0%(17/25)和52.0%(13/25)，而18个月后仍有22.7%(5/22)的患者通过每3个月1次的FMT持续维持缓解[21]，该研究提示FMT可作为CD缓解期的维持治疗方案。

南京医科大学第二附属医院消化医学中心自2012年开展首例FMT治疗CD以来，截至目前已经开展超过3 500例FMT治疗，其中80%为IBD患者。为分析FMT治疗IBD的成本-效果性，本团队对104例IBD(包括33例UC和77例CD)患者接受FMT治疗前1年和治疗后1年的医疗成本、社会成本及生活质量评分进行统计分析，结果显示，FMT可有效减少IBD患者治疗后1年的治疗用药，提高生活质量，降低其医疗及社会成本[22]。

2 FMT治疗IBD的疗效持续及治疗频次问题

目前，关于IBD接受FMT治疗获得缓解后的疗效维持时间尚缺乏足够临床医学证据。MOAYYEDI等[12]对连续6周FMT灌肠治疗获得缓解的UC患者进行随访，其中8例随访至52周时未复发。本团队对所治疗的IBD患者疗效维持时间进行随访，部分患者能达到15个月[20]或18个月[21,23]不复发。

至于FMT的频率，MOAYYEDI等[12]认为，每周1次可能即起效，疗效与PARAMSOTHY等[13]的研究结果相似，而后者每周进行5次FMT，持续8周。本团队的经验认为，对于IBD而言，与艰难梭菌感染不同，IBD患者肠道菌群的紊乱受多种因素调节，FMT不止需要1次。作者推荐对首次FMT治疗达到临床缓解的IBD患者，定期进行维持治疗[21]，第1次FMT结束后3个月进行维持治疗并坚持随访，若疗效维持稳定，可适当延长维持治疗时间至6个月或9个月，部分患者可1年进行1次治疗以维持疾病持续缓解。

为获得患者接受FMT治疗后的长期随访数据，进而制订更有效的治疗策略，本团队牵头建立了“中国菌群移植平台”(网站地址http://cmts.ydata.org/)[24]。该平台用于收集患者FMT治疗前后的疗效变化、维持时间、安全性等随访数据，面向全国所有开展FMT治疗的单位开放，旨在通过对随访资料进行大数据分析，帮助临床进行治疗决策的判别、疗效评估及风险监管。

3 复杂肠病需要个体化的治疗策略——FMT升阶治疗策略(Step-up FMT)

部分难治性IBD患者，对常规治疗如激素、免疫抑制剂、生物制剂等治疗反应不佳，单纯的FMT治疗也不能使其获益。因此，作者提出个体化治疗策略--Step-up FMT，在单次或多次FMT治疗的基础上联合常规治疗方案(如激素、免疫抑制剂、生物制剂等)，可获得比单纯治疗更有效的临床反应[23-25]。CUI等[23]对接受Step-up FMT治疗的14例激素依赖型UC患者研究发现，57.1%的患者临床症状显著改善并顺利脱离激素依赖，其中28.6%的患者达临床缓解，截至随访结束维持缓解时间达9～18个月。该策略的应用现已得到进一步拓展[23,25-26]，通过FMT重建肠道菌群，发挥与激素、肠内营养、抗菌药物、生物制剂等常规治疗方案的协同作用，这在复发性CDI[27]、IBD[23]、急性移植物抗宿主反应(aGVHD)[28]等的治疗中均有相关报道。

4 FMT的安全性及标准化体系建立

FMT的安全性一直备受关注，CDI治疗的大量数据显示其具有很好的安全性[29-30]，甚至免疫缺陷或免疫抑制的器官移植、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者接受FMT治疗未发生严重不良事件[31-32]，但这只是在进行1、2次FMT的情况下，而FMT治疗UC时更多地会在短期内进行多次重复FMT治疗。对4项参与FMT RCT研究的277例UC患者进行系统回顾[15]，并没有发现值得关注的安全隐患，尽管这一综述的数据量远小于CDI的治疗数据。本团队对接受FMT治疗的IBD患者进行长期随访，也未发现与FMT相关的严重不良事件，较少部分患者出现腹泻、发热等一过性症状，但治疗后6 h内会自动缓解[20- 21,23]。上述临床证据提示，FMT本身是相对安全的治疗方案，但是由于研究手段所限，目前尚还无法精确地了解所移植菌群的具体组成情况，仍存在某些未知的风险，这也是现阶段主要的安全风险考虑。为此，严格地进行供体筛选是保证FMT安全性的基本前提[20, 33]。除此之外，粪菌制备和移植过程的风险控制也是极其重要的环节。为最大限度地减少FMT制备过程中的风险，本团队设计制造了世界上第一台用于粪菌制备的自动化机器GFMTer，并建立了符合生产质量管理规范(GMP)标准的粪菌制备实验室[23,34-35]，对制备过程和制备环境进行严格控制，避免外源性污染。此外，作者还对患者的移植前准备、术中体位、移植途径、术后监护等过程进行标准化，建立了粪菌移植标准化体系，尽可能保证FMT的临床疗效，减少风险[36]。

5 FMT的医患接受程度调查及伦理

本团队曾与合作者曾开展一项调查[37]，调查内容涉及FMT的伦理、知情、社会监管及FMT银行等项目。调查对象为参加"第二届中国肠病与粪菌移植学术会议"的参会者，其中3/4为消化专业医生。结果显示：在所有调查对象中，89%在参会前就听说过FMT，36%对FMT很熟悉并且开展过FMT；89%相信FMT可有效治疗某些疾病，6%则持怀疑态度，5%认为现有数据无法证明FMT的作用。在所有支持FMT的调查者中，88%会因为其临床疗效选择向患者推荐FMT。而在16例对FMT持犹豫或拒绝态度的调查者中，拒绝的主要原因是：患者对FMT期望太高，自身压力太大，媒体对FMT的关注高(占33%)；27%因为FMT的长期风险和安全性未知；19%担心发生感染；14%担心由于缺乏标准治疗方案和依据，会增加医疗司法风险。由于此次调查是在FMT相关的专业会议中开展，因此调查群体存在偏倚。事实上，目前的中国医生群体，即便是IBD医生，对FMT的接受比例远低于数据，部分医生甚至对FMT相当抵触，不愿接受FMT。

而另一方面，患者对FMT很感兴趣。本团队对105例接受第1次FMT治疗且随访满3个月的CD患者进行调查，其中74.92%(78/105)的患者愿意接受第2次FMT治疗，56.19%(59/105)的患者因为第1次治疗获得很好的临床疗效而愿意进行第2次；18.1%的患者即使自己第1次FMT治疗无效，仍想尝试第2次FMT；只有17.14%的患者因为第1次FMT无效不愿意尝试第2次治疗[38]。此外，在所有接受第1次FMT治疗的患者中，89.52%(94/105)的患者愿意将FMT推荐给其他患者，其中部分FMT治疗无效的患者认为FMT可能适合其他人，所以愿意推荐。此外，作者经常接到各地患者的咨询电话，发现FMT已得到患者的认可，患者认为FMT作为一种治疗疾病的方法是有意义的。然而，医务人员要秉承客观原则，尊重循证医学证据，向患者解释清楚，FMT并不是每个人的奇迹，对IBD来说没有哪种治疗方法是奇迹。FMT也许可以使病情缓解，但不能治愈IBD。患者还需要知道FMT不一定是完全安全的。目前，在FMT中还没有发现严重不良事件，但这并不意味着该过程是完全安全的，每种治疗都存在风险，患者必须明白这一点。

6 结 语

FMT正以一种积极的方式改变着医生及患者对IBD的治疗理念，但尚需更多的临床证据来证实。FMT治疗IBD的"供体依赖现象"也许是揭示其机制研究的突破口。随着对肠道菌群认识的加深，FMT临床研究已拓展到肠道疾病之外的代谢性、自身免疫性、肿瘤、脑肠轴等相关性疾病研究领域。但是，在FMT研究的"热潮"当中，应保持对未知风险的警惕和对医学伦理的尊重，努力促进FMT安全、健康地发展。

参考文献

[1]ZHANG F,LUO W,SHI Y,et al.Should we standardize the 1 700-year-old fecal microbiota transplantation?[J].Am J Gastroenterol,2012,107(11):1755.

[2]EISEMAN B,SILEN W,BASCOM GS,et al.Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis[J].Surgery,1958,44(5):854-859.

[3]VAN NE,VRIEZE A,NIEUWDORP M,et al.Duodenal infusion of donor feces for recurrent clostridium difficile[J].N Engl J Med,2013(368):407-415.