乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)主要经血液、母婴及性接触传播，其中母婴传播和儿童幼年时期和感染者的接触传播仍是主要的传播途径。目前虽然国内已经全面对新生儿进行主动和被动免疫预防，但是妊娠期高病毒载量的慢性乙肝患者进行母婴阻断失败的风险仍很高。所以降低妊娠期HBV载量是降低母婴传播的重要预防途径，也是目前研究的热点。

1 妊娠期慢性乙肝患者的特征

育龄期妇女感染HBV后在妊娠期间常常可以检测到高载量的HBV。孕期患者机体免疫抑制状态导致HBV复制的增强，增加了母婴传播的风险[1-2]。CHANG等[3]研究发现，如妊娠期不进行抗病毒治疗，9%的患者会出现肝功能异常，4%的患者在分娩后的3个月内出现肝功能异常。如果患者在孕前或妊娠期停用抗病毒药物，则出现肝功能异常的风险高达31%[4]。如果患者有严重的肝纤维化或肝硬化基础，妊娠晚期或产后可能会出现重度的肝功能异常，甚至进展至重症肝炎。妊娠晚期或产后出现肝功能异常常伴随着e抗原血清学转换和HBV的自发性清除，这可能和产后体内激素水平明显下降、免疫反应被激活有关[3]。

2 母婴传播的危险因素

HBV母婴传播可发生在妊娠期、分娩期、产后哺乳期，宫内传播被认为是母婴阻断失败的重要原因[5]。妊娠期患者携带高载量的HBV-DNA和e抗原阳性状态是引起母婴传播的重要危险因素。研究发现，妊娠期患者外周血HBV-DNA≥2×5log10 IU/mL，引起母婴传播的风险高达8%～30%[6-8]。另外，羊膜穿刺术、分娩方式、羊水破裂及母乳喂养引起母婴传播的风险均较低[9]。

3 母婴阻断的抗病毒治疗

目前，多项研究表明，妊娠期间积极抗病毒治疗可以显著降低外周血HBV-DNA水平，进而降低母婴传播的风险。亚太肝病研究协会(APASL)推荐外周血HBV-DNA≥6 log10 IU/mL的患者在孕28～32周开始服用替比夫定或诺福韦酯抗病毒，在分娩后或母乳喂养前停药[10]。欧洲肝病研究协会(EASL)建议外周血HBV-DNA≥2×5 log10 IU/mL或乙肝表面抗原(HBsAg)≥4 log10 IU/mL的妊娠期患者，在孕24～28周开始服用替诺福韦酯抗病毒治疗，产后12周停药[11]。妊娠期使用拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯对母体和新生儿有良好的安全性，但是长期使用拉米夫定、替比夫定抗病毒治疗出现病毒耐药的风险较高[12]。替诺福韦酯具有抗病毒起效迅速、高耐药屏障、良好的安全性等特点。

4 抗病毒治疗药物

4.1 替诺福韦酯 基于替诺福韦酯的人体安全性、高耐药基因屏障和良好的抗病毒效果，目前被推荐妊娠期慢性乙肝患者抗病毒治疗的一线药物。

一项随机的安慰剂对照试验研究[13]，纳入200例e抗原阳性，HBV-DNA>2×5 log10 IU/mL的妊娠期慢性乙肝患者。治疗组患者在孕30～32周开始服用替诺福韦酯，产后第4周停药，随访至产后28周结束。替诺福韦酯组有68%的患者HBV-DNA降低至2×5 log10 IU/mL以下，安慰剂组仅有2%；分娩时替诺福韦酯组的HBV-DNA中位数为4.7 log10 IU/mL，安慰剂组8.0 log10 IU/mL。替诺福韦酯组患者没有发生母婴传播，而对照组有7%的患者发生母婴传播。停用替诺福韦酯后，治疗组45%的患者出现转氨酶反弹，对照组为33%，2组无显著差异。在胎儿发育的安全方面，2组也无明显差异。

另外一项研究，纳入了120例高HBV载量的妊娠患者，在孕32周时随机服用替诺福韦酯、拉米夫定或安慰剂治疗[14]。结果提示替诺福韦酯较拉米夫定有较好的抗病毒效果，而母婴传播的发生率分别为2%、0、20%。3组患者分娩后，新生儿生长发育障碍均未见明显差异。一项前瞻性多中心研究纳入了118例e抗原阳性、HBV-DNA>7.5 log10 IU/mL的妊娠患者[15]，治疗组在孕30～32周开始服用替诺福韦酯至产后1个月停药，替诺福韦酯组在分娩时有98.3%的患者HBV-DNA<6.0 log10 IU/mL，对照组仅有1.8%。胎儿6月龄时，HBsAg阳性率分别为1.5%、10.7%。在整个妊娠期，替诺福韦酯组患者转氨酶均值及转氨酶反弹的发生率均低于对照组，胎儿的不良事件发生率2组无差异。WANG等[16]系统性分析了关于替诺福韦酯致畸形的19项研究。在恒河猴的动物实验中，一项研究发现在妊娠早中期暴露在替诺福韦酯中对胎儿的发育没有影响；另外一项研究则发现，替诺福韦酯可以降低实验对象体内胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的浓度，从而影响胎儿的生长发育，而在人类的胎儿中，治疗组IGF-1的浓度和对照组无明显差异。

4.2 替比夫定 替比夫定是一种逆转录酶抑制剂，其不影响人类DNA合成。一项纳入26篇文章的meta分析中[12]，有9项研究分析了妊娠期服用替比夫定抗病毒治疗的疗效，证明替比夫定可以增加妊娠期患者的e抗原血清学转换率，促进转氨酶复常。替比夫定可以将母婴传播降低15%左右，然而并不增加不良反应发生率。PIRATVISUTH等[17]汇总了2016年发表的18篇文章，共1 739例妊娠期服用替比夫定的患者，出现胎儿发育问题的风险为0.36%，而对照组为0.30%，2组无明显差异。母婴传播发生率为0.7%，明显低于非治疗组的11.9%。而替比夫定的耐药发生率为1.2%～6.5%。一项纳入了229例e抗原阳性妊娠期患者的前瞻性研究[18]，平均HBV-DNA载量为7.0 log10 IU/mL，治疗组患者在妊娠第20～32周开始每天服用替比夫定。随访结束时发现替比夫定可以降低患者HBV-DNA载量、e抗原水平、促进转氨酶复常。在分娩时，33%的患者HBV-DNA转阴，明显高于对照组。母婴传播的发生率分别为0和8%。研究中2组母亲和胎儿均未出现不良反应，在胎儿发育方面无明显差异。值得注意的是，治疗终点有5.3%的患者出现rt204变异。DENG等[19]汇总了6篇临床研究共576例患者，306例患者服用替比夫定。分娩时治疗组和对照组胎儿HBsAg阳性率分别为8.7%和27.1%，出生第12个月时分别为0.7% 和12.2%。2组患者肌酸激酶水平无明显差异。

由于替比夫定的耐药屏障较低，这限制了替比夫定的后期临床应用。但是妊娠期患者抗病毒治疗一般疗程较短，短期内出现耐药的频率较低，所以，仍可以选择替比夫定作为妊娠期抗病毒药物。

4.3 拉米夫定 拉米夫定是慢性乙肝抗病毒药物中使用最长的药物。BROWN等[12]总结了拉米夫定在妊娠期患者中抗病毒治疗的疗效和安全性，发现妊娠期间服用拉米夫定可降低母婴传播的风险，对母婴具有较好的安全性。

4.4 阿德福韦酯和恩替卡韦 阿德福韦酯和恩替卡韦在妊娠期患者中的应用目前无充分的临床研究，不建议在妊娠期使用。

5 小 结

分娩时胎儿的标准免疫预防在阻断母婴传播中具有重要的意义，同时高病毒载量的孕妇接受抗病毒治疗也不可或缺。替比夫定和替诺福韦酯是妊娠期抗病毒治疗的一线用药。目前，国内学者主张妊娠期患者HBV-DNA>6.0 log10 IU/mL是抗病毒治疗的指征，可以选择替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定抗病毒治疗，一般选择妊娠中晚期进行。对于在抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如果服用的是替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定，在充分沟通权衡利弊的前提下，可以选择原方案抗病毒治疗并继续妊娠；如果服用的是阿德福韦酯或恩替卡韦，在充分沟通权衡利弊的前提下，需要换用替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定，不建议终止妊娠。

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Antiviral treatment of chronic hepatitis B during pregnancy*

ZHOU Xueshi，HUANG Lihua△

(Department of Liver Disease，the Fifth People′s Hospital of Wuxi，Wuxi，Jiangsu 214000,China)

[Key words] Chronic hepatitis B; Pregnancy； Antiviral treatment

[专家简介] 黄利华，主任医师，医学硕士，硕士研究生导师，现任无锡市第五人民医院副院长。江苏省中西医结合肝病学会副主任委员，中华医学会江苏省分会感染病专业委员会委员，无锡市医学会传染病学分会主任委员，江苏省“333工程”培养对象，无锡市卫生健康委员会拔尖人才，无锡市有突出贡献中青年专家，无锡市名医。

从事传染病临床工作30年，对各型病毒性肝炎和重型肝炎的诊治有丰富的临床经验，特别对乙型肝炎病毒血清标志物的模式有深入的基础和临床研究。以课题负责人身份承担省级和无锡市市级课题6项，并获无锡市科技进步奖二、三等奖各1项，省新技术引进二等奖8项。

*基金项目:中国肝炎防治基金会天晴肝病研究基金项目(TQGB20170045)；南京医科大学科技发展基金面上项目(2015NJMU162)；无锡市医学青年人才项目(QNRC051)。

△ 通信作者，E-mail：huanglihua1964@sina.com。

DOI:10.3969/j.issn.1009-5519.2019.21.001

中图法分类号：R512.6+2

文章编号：1009-5519(2019)21-3249-02

文献标识码：A

(收稿日期：2019-07-29 修回日期：2019-09-26)