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许红梅 儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

发布人:系统管理员  发布日期:2019-12-06  点击:

乙型肝炎康复治疗专题              2019年35卷21期

 

儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

许红梅,常宇南

(重庆医科大学附属儿童医院感染科,重庆 400014)

[关键词] 慢性乙型肝炎; 抗病毒治疗; 儿童

随着乙型肝炎(乙肝)疫苗被纳入计划免疫,我国5岁以下人群乙肝表面抗原(HBsAg)携带率仅为0.96%。但我国仍有近1亿乙肝病毒(HBV)携带者,约占全球的1/3。在普通人群中有近10%的健康个体及9.26%HBeAg阳性母亲所生的新生儿在接种疫苗后无应答[1],每年新发的HBV感染者仍多达10万人。

1 儿童感染HBV的特征及抗病毒治疗的必要性

在我国HBV的主要传播途径为母婴垂直传播,约80%的婴幼儿感染者处于免疫耐受状态,不能激发机体对HBV的免疫清除。虽无明显临床症状,但HBV在肝细胞内复制活跃[2]。但也有研究认为,相较于免疫耐受,婴幼儿和HBV之间更像是一种相容共生的关系。因其在生命早期感染HBV后,机体仍有针对HBV的特异性免疫,但炎症强度较弱[3]

虽然在儿童及青少年时期,慢性乙肝(CHB)的发展过程相对良性及缓慢,但多个国家和地区的报道显示仍有部分慢性携带HBV的儿童和青少年发展为肝硬化和肝细胞癌[4-5]。因此对于CHB患儿正确且及时的治疗须予以特别重视。

2 儿童CHB的抗病毒治疗

2.1 儿童时期抗病毒治疗的时机 目前,对于慢性HBV感染患儿抗病毒治疗的主要目的是控制肝病进展,预防终末期肝病的发生。因此,因慢性HBV感染引起肝硬化的儿童,无论其谷丙转氨酶(GPT)处于何种水平,都应立即进行抗病毒治疗。同样,长期处于免疫反应阶段[乙肝e抗原(HBeAg)阳性慢性肝炎期及HBeAg阴性慢性肝炎期]的儿童需进行抗病毒治疗。但目前仍认为HBeAg阳性慢性感染期(既往称免疫耐受期)的儿童可暂不予抗病毒治疗,因为不但治疗效果不佳,而且耐药风险非常高[6]。为了更准确地把握CHB儿童抗病毒治疗的时机,GPT水平、HBeAg状态、血清HBV-DNA水平(反映病毒复制)及肝脏组织学均应纳入评估范围。

目前,建议每3个月随访1次血清GPT及HBV-DNA水平,每6个月随访1次肝脏B超和甲胎蛋白水平。肝硬化患儿则应每3个月随访1次上述所有指标。仅处于HBeAg阴性慢性感染期的儿童可每3~6个月随访1次[7]

对于HBeAg阳性慢性肝炎期的儿童,亚太肝病研究协会(APASL)指南建议在血清HBV-DNA水平高(> 20 000 IU/mL)的情况下,如患儿的GPT水平持续12个月升高超过2倍正常上限(ULN),则可不做肝活检,直接开始抗病毒治疗;如患儿的GPT水平持续12个月波动在1ULN~2ULN,则需要评估肝脏组织学以确定是否需要抗病毒治疗。在HBV-DNA水平较低(<20 000 IU/mL)的情况下,如果一段时间内GPT水平持续升高,则需考虑排除其他疾病引起的肝功能损伤,并应在抗病毒治疗前评估患儿肝组织学的情况[7]。对于同样处于HBeAg阳性慢性肝炎期的儿童,美国的专家小组共识和欧洲的儿科胃肠病学、肝病学和营养学协会(ESPGHAN)指南则建议GPT水平在随访过程中持续6个月升高超过1.5 ULN或60 IU/L,HBV-DNA>2 000 IU/mL,肝脏组织学表现出中到重度的炎症和纤维化则应行抗病毒治疗[8]。持续监测GPT水平6个月以上是为了避免自发HBeAg血清学转换的发生,这部分儿童不需要治疗其肝脏情况也会改善[8]

同时,APASL指南提到若HBeAg阴性慢性肝炎期儿童的血清HBV-DNA>2 000 U/mL,且持续GPT>2ULN,则可直接进行抗病毒治疗;若GPT波动在1ULN~2ULN 3~6个月以上,则应排除其他疾病并行肝组织活检评估。若HBV-DNA<2 000 IU/mL,当无其他疾病且GPT值持续升高伴中到重度的炎症和纤维化时,建议给予患者抗病毒治疗[7]。这一HBV-DNA临界值与美国的专家小组共识相同,远低于ESPGHAN指南中的20 000 IU/mL,但后二者认为HBeAg阴性慢性肝炎期患儿需持续12个月GPT水平升高超过1.5 ULN或60 IU/L,且肝活检提示中到重度的炎症和纤维化时应行抗病毒治疗[8]

2.2 儿童CHB的抗病毒药物 当患儿行抗病毒治疗时,需根据其年龄、用药依从性、机体免疫状态、感染HBV时间及有无治疗禁忌证等因素选择药物,进行个体化针对性治疗。截至目前,美国食品和药品监督管理局(FDA)已批准5种药物[干扰素-α(IFN-α)、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦]用于治疗慢性HBV感染的儿童。

2.2.1 IFN-α IFN-α不仅为最早应用于治疗慢性HBV感染儿童的药物,也是目前除了失代偿期肝硬化患儿外,慢性HBV感染儿童的一线治疗药物,具有抗病毒和调节免疫的双重作用,且治疗过程中无耐药风险[9]

普通IFN-α可以用于1岁以上患儿的治疗,其剂量为体表面积3~6 mU/m2,最大剂量不超过10 mU/m2,每周3次皮下注射,疗程6~12个月。也有学者认为,延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率[8]。GREGORIO等[10]研究显示,HBeAg血清学转换和HBV-DNA抑制与IFN-α的治疗显著相关。EL SHERBINI等[11]进行meta分析后提出,与未接受治疗的儿童相比较,IFN-α治疗儿童的GPT复常、HBeAg血清学转换、HBV-DNA抑制及HBsAg清除更为常见。但对儿童HBeAg血清转换率没有显著影响[12]

聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)虽尚未获得FDA的许可用于CHB患儿,但在某些国家已成为儿童患者的推荐治疗药物[13]。SARR等[14]研究发现按照以下方案基于体表面积选择用药剂量,可实现与成人相似的药代动力学特征,即0.51~0.53 m2:每周45 μg;0.54~0.74 m2:每周65 μg;0.75~1.08 m2:每周90 μg;1.09~1.51 m2:每周135 μg;>1.51 m2:每周180 μg。我国2017年的《聚乙二醇干扰素α治疗CHB专家共识》已将PEG-IFN-α作为治疗儿童CHB的一线用药[15]

对具备血清HBV-DNA低水平、GPT高水平、年龄小于5岁、肝组织学提示活动性炎症及女性等条件的患儿,IFN的疗效更好[16]。但对于血细胞减少、肝硬化失代偿期或合并有自身免疫性疾病、心肾功能衰竭及器官移植的患儿禁用。

儿童对IFN治疗的耐受性较好,“流感样”症状及一过性的骨髓抑制较为常见,不易引起血糖升高或甲状腺功能异常等。治疗初期有时会出现高热甚至引起惊厥,随着治疗的进行可能会出现神经系统症状,长期治疗后可能对患儿身高、体重的增长有所影响,在6~16岁的患儿中更为明显,停药后其生长发育有所恢复[ 6,17]

2.2.2 拉米夫定 推荐每天口服1次,每次3 mg/(kg·d),最高可达100 mg/d,疗程为1年及以上。基线GPT水平越高,HBV-DNA越低,HAI(Knodell肝炎活动指数)评分越高和年龄越大的患儿对拉米夫定产生病毒学应答的可能性越大。一项随机双盲对照临床试验显示,使用拉米夫定治疗52周后,患儿的病毒学应答率显著高于对照组。有19%的患儿被观察到YMDD活性位点的突变[18]。随着治疗时间延长,病毒学应答率会提高,但患儿YMDD突变的出现也随之增加。拉米夫定由于其耐药屏障较低,该药目前不作为CHB患儿单药治疗的一线药物。

2.2.3 阿德福韦酯 阿德福韦酯于2008年被FDA批准用于12~17岁的儿童,目前推荐剂量为每天10 mg,以使其肾毒性最小化。但由于具有更强抗病毒活性和更高耐药屏障的恩替卡韦和替诺福韦被批准用于儿童,阿德福韦酯的优势已变得有限。

2.2.4 恩替卡韦 恩替卡韦于2014年被批准用于2岁以上的CHB患儿,其效力比拉米夫定高30~2 200倍,可有效减少体外HBV-DNA的复制。恩替卡韦儿童的用药剂量为0.015 mg/kg,最高可达0.5 mg/d。JONAS等[19]用恩替卡韦治疗2岁以上的儿童,结果显示,有更高的GPT复常率及HBeAg血清学转化率。且对于既往使用IFN、拉米夫定、IFN与拉米夫定联用及阿德福韦酯治疗失败的患儿换用恩替卡韦治疗24周后,HBV的拷贝数明显降低[20],在治疗过程中安全性好,未见明显不良反应。

2.2.5 替诺福韦 替诺福韦于2014年被批准治疗12岁以上的CHB儿童,其较阿德福韦的肾毒性更低,因此可使用更高的治疗剂量(300 mg/d)。替诺福韦治疗12~18岁CHB患儿[大部分患儿为HBeAg阳性且有核苷(酸)类似物治疗史]72周的结果显示,替诺福韦在GPT复常、HBV-DNA抑制、HBeAg血清学转换方面均有较好的表现,且疗效不受之前治疗的影响。在72周治疗的过程中,患儿对替诺福韦的耐受性较好,也无耐药发生[21]

参考文献

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Antiviral treatment of chronic hepatitis B in children

XU HongmeiCHANG Yunan

(Department of Infectious Diseases,Childrens Hospital Affiliated to Chongqing Medical UniversityChongqing 400014,China)

[Key words] Chronic hepatitis B; Antiviral treatment; Children

[专家简介] 许红梅,博士,主任医师,教授,博士研究生导师,现任重庆医科大学附属儿童医院感染消化教研室主任及感染科主任。

2004-2005年在美国加州大学旧金山分校从事研究工作。承担与参与多项国家级、市级和厅局级科研项目。共发表中英文论文120多篇,参编教材9部。

现任中华医学会儿科分会小儿感染性疾病学组顾问,中华医学会感染病分会儿童感染病及肝病学组副组长,中华医学会儿科分会医院感染与控制专委会副主任委员,重庆市医学会感染性疾病分会副主任委员,重庆市医师协会感染科医师分会副会长,重庆市医院协会传染病管理委员会副主任委员,重庆市中西医结合学会肝病专委会常务委员,中国防痨协会青少年与儿童结核病防治专业委员会分会常委,重庆市防痨协会副会长,重庆市结核防治委员会委员,《儿科药学杂志》《重庆医科大学学报》等6个杂志编委。

DOI:10.3969/j.issn.1009-5519.2019.21.002

中图法分类号:R512.6+2

文章编号:1009-5519(2019)21-3251-03

文献标识码:A

(收稿日期:2019-07-29 修回日期:2019-09-23)