肝硬化是部分慢性肝病患者发展的终末阶段，慢性乙型肝炎(乙肝) (CHB)是导致肝硬化的首要病因。抗病毒治疗在肝硬化治疗中是关键。

1 CHB肝硬化抗病毒治疗

CHB肝硬化病程进展及发生肝细胞癌的重要因素是乙肝病毒(HBV)的活跃复制。研究显示，持续病毒高载量复制和CHB进展为肝硬化的发生率呈正相关[1]。乙肝肝硬化失代偿期患者5年生存率仅为14%。HBV持续复制和肝脏炎性坏死是乙肝肝硬化进展的主要因素，规范有效的抗病毒治疗、抑制HBV的复制是乙肝肝硬化失代偿期的主要治疗措施。2015年3月世界卫生组织关于乙肝的防治指南[2]指出，CHB患者一旦出现肝硬化(代偿期或失代偿期)，无论肝功能、HBV-DNA水平如何，均需终生抗病毒治疗。目前，用于CHB治疗的药物主要分2类，核苷(酸)类药物(NUCs)是HBV-DNA聚合酶的竞争性抑制剂，终止DNA链的合成，从而抑制HBV-DNA复制；干扰素(IFN)是通过调节机体免疫，抑制HBV复制，两者均不能在短期内完全清除HBV。在我国上市的NUCs有恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)、替比夫定(LDT)、拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)，2017年欧洲肝病研究协会(EASL)指南推荐优先选用ETV或TDF[3]。

1.1 ETV ETV耐药基因屏障高、抗病毒效果好，疗效和治疗时间呈正相关，2017年EASL指南建议肝硬化患者长期服用NUCs，并且推荐ETV作为一线单药治疗[3]。ETV是目前乙肝肝硬化失代偿期患者理想而有效的药物，可在短期内改善肝脏的炎症坏死及患者的病情。一项meta分析显示，ETV治疗CHB肝硬化失代偿期HBV-DNA转阴率略高于LAM组，明显高于ADV组，差异有统计学意义(P<0.05)[4]。有研究指出，使用ETV的CHB患者肝纤维化和肝硬化可出现逆转[5]。研究显示，经ETV长期抗病毒治疗后，患者的肝组织学、炎症活动度、纤维化均得到一定程度的改善，应用ETV治疗肝硬化失代偿期期间，需防止乳酸酸中毒[6]。

1.2 TDF TDF是一种新型的NUCs类逆转录酶抑制剂，2008年获美国食品和药品监督管理局(FDA)的批准，用于治疗成人CHB。目前已在我国上市。2017年欧洲EASL指南推荐TDF作为一线的单药治疗[3]。TDF吸收后降解成活性物质而阻断乙肝DNA链的延长，抑制HBV-DNA的复制，能显著改善肝纤维化和肝硬化。MARCELLIN 等[7]发现，乙肝肝硬化患者TDF治疗5年，肝硬化逆转率达74%；阻止肝纤维化进展率达95%；TDF治疗5年，肝脏组织学改善率达87%，基线Ishak评分3～6分的患者改善程度显著。TDF治疗1年Ishak评分在4分及以上患者比例下降到28%，治疗5年下降到12%。

1.3 其他抗病毒药物

1.3.1 LDT LDT 2006年获FDA批准，机制是选择性抑制HBV-DNA聚合酶活性。在失代偿期乙肝肝硬化中，其能改善肝脏的储备功能，有效降低Child-Pugh评分，并可获得良好的e抗原血清学应答。研究提示，e抗原阳性的肝硬化患者，在LDT组中，约38%的患者出现了e抗原转阴。LDT的不良反应轻，如头痛、肌酸激酶水平升高、腹泻等[8]。

1.3.2 LAM LAM是最早、最具有代表性的NUCs类药物，目前临床上仍在应用。尤其在治疗乙肝肝硬化方面效果较好。LAM能改善乙肝肝硬化失代偿期的肝功能和阻止病情的进展，利于病情的稳定，且治疗安全性好，可作为临床治疗的参考用药。

1.3.3 ADV ADV 2002年获FDA批准，因其抗病毒效果差，多用于LAM耐药后的治疗或联合其他抗病毒药物治疗。长期应用能降低肝硬化失代偿期患者的死亡率，延长生存期。研究显示，ADV能有效改善肝硬化失代偿期患者的病情，减慢肝硬化进程，且无肾损伤[9]。

1.3.4 IFN-α IFN-α有可能导致肝功能衰竭等并发症的发生，因此禁用于肝硬化失代偿期，对代偿期也应慎用。IFN-α主要的不良反应有骨髓抑制、消化道症状、“流感样”症状、内分泌和代谢性疾病及神经精神异常等。研究显示，聚乙二醇IFN-α治疗代偿期乙肝肝硬化，应从小剂量开始，根据情况及不良反应逐渐增加到治疗剂量，不良反应发生率与CHB相比无显著差异[10]。

随着乙肝抗病毒药物的不断研究，CHB肝硬化抗病毒治疗也出现了初步的进展，通过规范的抗病毒治疗，能够部分逆转肝硬化，延缓疾病的进展。研究显示，乙肝肝硬化在肝功能Child-Pugh评分低于6分及以下时抗病毒效果好、获益多；>6分疗效转差，≤11分需在密切观察下行抗病毒治疗，但 Child-Pugh 评分高于11分，须慎重[11]。对需手术患者，术前必须行抗病毒治疗，其目的在于抑制病毒复制，出现肝衰竭等并发症。

综上所述，CHB肝硬化患者抗病毒治疗有效，可减少并发症，延缓疾病进展，改善生活质量，延长生存期。在肝硬化代偿期治疗安全、效果好，推荐行抗病毒治疗；对失代偿期患者，乙肝抗病毒治疗药物首选ETV或TDF。

参考文献

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[10] SULKOWSKI MS,COOPER C,HUNYADY B,et al.Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2011,8(4):212-223.

[11] LI YY.Antiviral therapy for hepatitis B/C virus-related cirrhosis[J].J Clin Hepatol,2014,30(7):596-600.

Antiviral treatment of chronic hepatitis B with liver cirrhosis

WANG Shuai，ZHANG Fan△，ZHANG Wei

(Department of Gastroenterology,the Third Affiliated Hospital of Henan Universityof Science and Technology,Luoyang，Henan 471003,China)

[Key words] Liver cirrhosis; Hepatitis B； Antiviral treatment

[专家简介] 张帆，医学博士，主任医师，教授，硕士研究生导师，现任河南科技大学第三附属医院(洛阳东方医院)副院长，消化肝病科主任，洛阳市肝病研究所所长。全国疑难及重症肝病攻关协作组全国委员，全国肝病科普咨询专家，河南省肝病学会常务委员，河南省疑难传染病和肝病专家会诊团队成员，洛阳市肝病学会主任委员，河南省中青年科技创新人才，洛阳市首届优秀科技领军人才，洛阳市优秀专家，洛阳市优秀名医，洛阳市卫生系统优秀学科带头人。先后获得陕西省科技进步二等奖，洛阳市科技进步二等奖、三等奖。发表国内外重要期刊论文40余篇。

△ 通信作者，E-mail:zf77361@aliyun.com。

DOI:10.3969/j.issn.1009-5519.2019.21.003

中图法分类号：R657.3+1

文章编号：1009-5519(2019)21-3254-02

文献标识码：A

(收稿日期：2019-07-29 修回日期：2019-10-26)