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尚佳 乙型肝炎相关原发性肝癌的抗病毒药物治疗选择

发布人:系统管理员  发布日期:2019-12-06  点击:

乙型肝炎康复治疗专题              2019年35卷2期

 

乙型肝炎相关原发性肝癌的抗病毒药物治疗选择

李俊利 综述,尚 佳,宁会彬 审校

(河南省人民医院,郑州 450003)

[关键词] 乙型肝炎; 肝肿瘤/药物疗法; 抗病毒药; 综述

慢性肝炎进展至肝硬化的年发生率为1.3%~4.0%,而肝硬化进展至原发性肝癌(HCC)的年发生率为2.0%~5.0%[1]。慢性乙型肝炎(慢乙肝)是HCC发生、发展的主要因素,超过50.0%的HCC患者为乙肝病毒(HBV)感染者。感染HBV的患者肝癌发生率比无HBV感染的患者高100倍[2],高病毒复制和乙肝相关肝硬化患者发生HCC的风险更高。慢乙肝患者可通过抗病毒治疗抑制病毒复制,从而阻止肝病的进展和HCC的发生、发展。

1 HBV相关HCC发生机制

乙肝病毒X蛋白(HBx)基因在HCC发生、发展中具有重要作用。HBx是由HBV的X开放阅读框编码的具有反式激活作用的一种多功能蛋白质,其不与DNA直接结合,在侵染宿主细胞后主要通过与宿主细胞中的蛋白质发生相互作用而发挥其功能。HBx基因主要通过对肝细胞增殖的正向调节、抑制细胞凋亡及DNA的修复、促进细胞凋亡抑制蛋白表达、调节信号传导通路、干扰细胞周期等作用机制而诱发肝癌[3]。SUNG等[4]研究表明,86.4%的乙肝相关性肝癌患者的癌组织中检测到的HBV DNA整合入宿主基因明显高于癌旁组织(30.7%)。HBV整合通过改变内源性基因功能或导致染色体不稳定,最终导致肝癌的发生。有研究表明,持续的病毒复制及肝损伤是乙肝导致HCC的重要因素,且病毒载量与HCC的发生风险呈明显的正相关[5]。高HBV DNA水平与慢乙肝相关HCC风险呈正相关[6],且HBV DNA载量与HCC根治术后的复发密切相关[7]

2 发生慢乙肝相关HCC的风险因素

LI等[8]对1 200例应用核苷(酸)类似物(NAs)进行抗病毒治疗4年以上的慢乙肝患者进行了研究,结果显示,年龄较大、血小板减低、HBV DNA阳性、低蛋白血症、进展期肝病与HCC的发生风险密切相关,且2型糖尿病患者发生HCC的风险更高。

LIN等[9]对2 255例美国慢乙肝患者(其中973例接受了抗病毒治疗)和3 653例来自中国台湾均未给予抗病毒治疗者进行了研究,结果显示,273例发生了HCC,美国的慢乙肝患者与未抗病毒治疗组比较,抗病毒治疗明显降低了发生HCC的风险[优势比(HR)=0.310,95%可信区间(95%CI):0.15~0.66,P=0.002) ],与未抗病毒治疗组比较,抗病毒治疗后的慢乙肝患者发生HCC的风险也降低了(HR=0.220,95%CI:0.12~0.40,P=0.001),且抗病毒治疗对HBV DNA >2 000 IU/mL的患者是有受益的,HBV DNA >200 000 IU/mL的患者受益更大。

SOHN等[10]研究了检查HBV DNA、HBV表面抗原(HBsAg)在HCC根治术后早期和晚期复发中的作用,其选取了248例乙肝相关的早期HCC患者进行研究,结果显示,早期HCC复发的风险因素包括HBV DNA≥20 000 IU/mL (HR=2.770,P=0.001),而HBsAg与晚期HCC根治术后的复发密切相关,因此,抗病毒治疗对降低HCC发生率和复发率均具有重要作用。

3 抗病毒药物治疗现状

干扰素α由于可通过抑制血管生成、增强肿瘤的免疫原性、对肿瘤细胞进行免疫调节抑制肿瘤细胞从而可抗多种类型肿瘤,尽管肝癌根治术是HCC患者首选的有效治疗方法,但根治术后HCC复发率仍很高,3年复发率为50.0%~70.0%[11]。干扰素治疗可降低乙肝相关HCC 患者经动脉化疗栓塞术后复发率,且提高其生存率。QU等[12]研究也表明,乙肝相关HCC患者术后接受干扰素治疗可降低复发率和提高生存率。

应用NAs抗病毒治疗可快速降低患者HBV DNA水平,缓解肝脏炎症,从而改善肝纤维化,减少肝硬化失代偿期的发生。WONG等[13]对术后HCC患者进行了研究,结果显示,应用NAs进行抗病毒治疗降低了乙肝相关HCC患者的病死率、HCC复发率,且提高了HCC患者的生存率。

拉米夫定可快速降低HBV DNA水平,但易产生耐药,3年内耐药率达50.0%~75.0%,联合阿德福韦酯治疗可有效预防病毒学突变引起的肝炎发作,恩替卡韦(ETV)5年耐药突变率仅为1.2%,且相比拉米夫定具有更强的抗病毒效应,替诺福韦酯(TDF)是强效的抗病毒药,且具有较高的耐药屏障。有研究表明,6年内应用TDF的患者无一例耐药[14]。 CHOI等[15]分别给予1 503、675例HBV相关肝硬化患者ETV或TDF治疗,经多变量分析结果显示,与给予ETV治疗比较,给予TDF治疗显著降低了发生HCC的风险(HR=0.550,95%CI:0.36~0.83),而死亡或肝移植风险相似(HR=0.660,95%CI:0.37~1.12)。

NAs治疗可减少乙肝相关HCC发生率,但应用NAs治疗并不能完全清除病毒,即使HBV DNA转阴、HBV e抗原(HBeAg)阳性患者发生血清学转变,HBeAg阴性患者HBsAg转阴仍会有发生HCC的风险[16]。HOSAKA等[17]研究表明,ETV组和对照组研究对象的5年HCC发生率分别为3.7%、13.7%,对照组研究对象比ETV组更易发展为HCC(HR=0.370,95%CI:0.15~0.91,P=0.030)。

2015年乙肝防治指南指出,慢乙肝患者抗病毒治疗的理想目标是HBsAg转阴,HBsAg是HBV翻译HBV RNA产生的一种病毒蛋白,HBV共价闭合环状DNA(HBV cccDNA)是HBV前基因组RNA转录产物最原始的模板[18]。TSENG等[19]研究表明,HBeAg阴性患者中HBsAg≥1 000 IU/mL者HCC发生率明显高于HBsAg<1 000 IU/mL者(HR=13.000,P=0.001)。HBsAg定量与HCC发生率呈正相关。

干扰素似乎比NAs更能降低HBsAg水平,在HBeAg和HBsAg血清学转换及HBV DNA转阴方面具有较强的优势,很多研究者将干扰素与第3代NAs——ETV或TDF联合治疗HBeAg阴性的慢乙肝患者以提高HBsAg血清学转换率,从而达到慢乙肝患者的理想治疗终点。

BROUWER等[20]将进行24周ETV治疗的患者分为2组,一组继续ETV治疗,另一组加用干扰素治疗,结果显示,加用干扰素治疗患者HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平(分别为0.01、0.20、0.70 lg IU/mL)均明显低于连续应用ETV治疗的患者(分别为0.30、0.70、1.50 lg IU/mL),差异均有统计学意义(P=0.001)。

NAs治疗可减低发生HCC的风险,但仍有部分患者血清HBV DNA转阴后发生HCC,ANDO等[21]对获得持续病毒学应答的患者HCC的累积发生率和风险因素进行了研究,结果显示,1、3、5年HCC累积发生率分别为0、7.8%、11.1%,多变量分析结果显示,HBV DNA转阴后年龄较大、肝硬化、HBcAg水平较高与HCC的发生密切相关(HR=4.601、5.563、13.532)。因此,即使应用NAs获得HBV DNA转阴后年龄较大、肝硬化、HBcAg水平较高患者HCC发生率较高,仍需密切随访。

综上所述,乙肝相关HCC可通过抗病毒治疗降低HCC的发生、发展。目前,乙肝抗病毒治疗药物分为干扰素类和NAs两大类,干扰素更能降低HBsAg、 HBeAg、HBV DNA水平,从而降低HCC发生率。抗病毒治疗虽能发生病毒学应答,但肝硬化、HBeAg水平较高的患者HCC发生率较高,仍需临床密切观察,以早期发现HCC。

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