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窦晓光 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的停药标准

发布人:系统管理员  发布日期:2019-12-06  点击:

乙型肝炎康复治疗专题              2019年35卷22期

 

 

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的停药标准

赵连荣 综述,窦晓光 审校

(中国医科大学附属盛京医院,辽宁 沈阳 110022)

[关键词] 乙型肝炎; 抗病毒药; 停药; 综述

慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗疗程长,尤其是核苷(酸)类似物(NAs)需长期应用。但患者依从性难以保证,依从性差是导致病毒学突破的原因之一。陶军秀等[1]随访结果显示,在开始用药前3个月患者依从性为97.1%,自费后用药依从性下降至84.5%,继续用药随访至54个月患者用药依从性仅为60.3%。即使不考虑经济因素,应用免费药物患者1.0年的依从性为98.4%,完全依从者只有32.0%,很多患者均存在漏服现象。

停药是迫切需要的,但停药的前提是安全。停药后可能出现复发,出现病情加重,甚至出现肝功能衰竭的可能。即使按相关指南停药,仍有很大比例的患者出现复发,且随停药时间的延长,复发率不断升高。LIU等[2]研究表明,停药后随访至6、12、24、36、48、60个月,累计病毒学复发率(血清乙型肝炎病毒(HBV)DNA≥10 000 copy/mL)分别为26.2%、43.6%、49.7%、52.1%、56.1%和56.1%。

长期用药会导致不良反应、依从性差、耐药等问题,从而加重患者的经济负担;而过早停药又导致停药后复发风险的增加,所以确定患者的治疗终点和停药标准,安全停药是非常重要的。

我国指南对CHB治疗的终点包括:(1)理想的治疗终点指停药后获得持久的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)消失,可伴或不伴HBsAg 血清学转换。(2)满意的治疗终点为对 HBeAg 阳性患者停药后获得持续的病毒学应答和谷丙转氨酶(ALT)复常,并伴HBeAg 血清学转换;对HBeAg 阴性患者停药后获得持续的病毒学应答和ALT 复常。(3)基本的治疗终点为如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答( HBV DNA 检测不到)[3]

1 停药标准

1.1 干扰素(IFN) IFNα和聚乙二醇干扰素(Peg IFN )的推荐疗程为1.0 年。对HBeAg阳性CHB患者若治疗24 周HBsAg 定量仍大于20 000 IU/mL则建议停药。对HBeAg阴性CHB患者若经12 周治疗HBsAg 定量未下降,且HBV DNA下降小于2 lg IU/mL则建议停药,改用NAs[3]。亚太肝脏研究学会(APASL)指南[4]略有不同,HBeAg阳性CHB患者,经12 周治疗后基因型B 和C型感染的患者HBsAg 定量仍大于20 000 IU/ mL或基因型A和D型感染的患者未发生HBsAg 定量的下降,且治疗24 周HBsAg 定量仍大于20 000 IU/ mL(基因型A~D型感染者)则建议停药。HBeAg阴性CHB患者若治疗12 周HBsAg 定量未下降(尤其是基因型D型感染者),且HBV DNA 下降小于2 lg IU/ mL则建议停药。我国2017年发布了新版《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》[5]指出:(1)HBeAg阳性CHB患者Peg-IFN治疗至24周时若HBsAg定量水平小于或等于20 000 IU/mL则继续治疗至48周。治疗至48周时再评价,若HBV DNA降至低于检测下限并发生HBeAg血清学转换且HBsAg降至低水平(<200 IU/mL)可延长治疗至72周,原则上不超过96周,争取实现HBsAg清除。若治疗48周HBV DNA降至低于检测下限,未发生HBeAg血清学转换但HBeAg稳定下降或清除的患者继续延长治疗至72周,争取实现HBeAg血清学转换;若治疗48周HBeAg仍未明显下降的患者则停用Peg-IFN,使用NAs长期治疗。Peg-IFN治疗24周时若HBsAg定量小于或等于20 000 IU/mL而HBV DNA下降小于2 lg IU/mL,则建议联用NAs治疗。Peg-IFN治疗24周时若HBsAg定量大于20 000 IU/mL且HBV DNA下降小于2 lg IU/mL,则建议停用Peg-IFN,使用NAs长期治疗。(2)HBeAg阴性CHB患者Peg-IFN治疗24周时若HBsAg定量下降大于或等于1 lg IU/mL且 HBV DNA下降大于或等于2 lg IU/mL则继续治疗至48周。若治疗24周时HBsAg定量下降大于或等于1 lg IU/mL但HBV DNA下降小于2 lg IU/mL则建议联用NAs治疗。Peg-IFN治疗24周时若HBsAg定量下降小于l lg IU/mL且HBV DNA下降小于2 lg IU/mL则建议停用Peg-IFN,使用NAs长期治疗。对于继续治疗至48周者,48周再进行评价,如Peg-IFN治疗48周HBV DNA降至检测下限且HBsAg定量降至10 IU/mL的患者可延长治疗至72周或更长,追求临床治愈;否则停用Peg-IFN,使用NAs长期治疗。

1.2 NAs

1.2.1 HBeAg阳性CHB患者 我国指南建议,NAs的总疗程至少4.0年,具体要求在达到HBV DNA低于检测值下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后再巩固治疗至少3.0年(期间每6个月复查1次),仍保持不变者可考虑停药,但同时也提出了延长疗程可减少复发。美国指南[6]停药标准为HBeAg血清学转换后巩固治疗至少1.0年或继续治疗至HBsAg消失。APASL指南推荐HBeAg血清学转换后巩固治疗至少1.0年,最好3.0年。

1.2.2 HBeAg阴性CHB患者 HBeAg阴性患者由于停药后肝炎复发率高,建议延长治疗疗程,抗病毒治疗具体疗程不明确。我国指南建议,NAs 治疗达到HBsAg 消失且HBV DNA 检测不到后,再巩固治疗1.5 年( 期间至少复查3 次,每次间隔6个月),仍保持不变时可考虑停药。其他相关指南略有差异,美国肝病年会(AASLD)指南建议长期治疗,HBsAg 消失后可考虑停药。APASL指南推荐在HBsAg消失再至少巩固治疗1.0年后或HBsAg血清转换后可停药或治疗至少2.0年、复查3次、每次间隔6个月均未检测到HBV DNA则可停药。

1.2.3 代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于肝硬化的患者需长期抗病毒治疗,不推荐停药。AASLD指南对HBeAg 阴性的肝硬化患者不推荐停药;HBeAg阳性肝硬化患者在HBeAg 血清学转换后也不推荐停药,HBsAg 消失后才可考虑停药,但停药后需密切监测(如前半年每个月复查1次,之后每3个月复查1次)。

1.2.4 母婴阻断患者 我国指南明确指出,对妊娠中晚期的孕妇,如其HBV DNA 大于2×106 IU/mL,可于妊娠第24~28周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定抗病毒治疗,以降低HBV 母婴传播发生率,用药前需进行充分沟通知情同意;产妇产后1~3 个月停药,停药后可以母乳喂养。AASLD、APASL 指南均建议对这部分孕妇进行抗病毒治疗以实现母婴阻断;但各个指南对停药时间要求均不一致。APASL 指南建议产后即可停药,停药后再母乳喂养;AASLD指南建议为产后或产后3 个月内停药,且未停药时亦可进行母乳喂养。

1.2.5 化疗或免疫抑制剂治疗患者 对所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制治疗的患者在化疗和免疫抑制治疗停止后应继续给予NAs 治疗至少6个月; 若应用B 细胞单克隆抗体者停止化疗后应继续应用NAs 治疗至少12个月。即使按此标准停用NAs后也有出现复发甚至病情恶化的可能,应注意随访和监测。

2 新的停药指标

即使严格按各相关指南的标准进行停药,仍有部分患者会出现复发,所以,需要有更好的预测安全停药的指标。目前,很多研究关注了哪些指标预示着HBV活性耗竭。共价闭合环状DNA(cccDNA)作为病毒复制的模板备受关注。肝组织HBV cccDNA是评价药物抗HBV治疗效果的一项十分重要的指标[7],可了解机体清除HBV的程度,为判断何时停用抗病毒治疗和停止治疗后HBV是否会重新复制活跃导致乙型肝炎复发提供了一项客观指标。但因需要反复进行肝组织活检使其不适用于临床实践。

1996年KOCK等[8]在慢性HBV感染者血清中检测到了HBV RNA。近年来,越来越多的研究表明,血清HBV RNA来自感染肝细胞内的cccDNA的活性转录,特别是接受NAs治疗的患者血清HBV RNA能反映肝细胞内cccDNA的状态。LU等[9]研究表明,血清HBV RNA可反映肝细胞cccDNA活性。当血清中检测不到HBV RNA时提示患者肝细胞内cccDNA消失或转录静默,预示可安全停药[10-11]

3 停药后随访

对患者随访和监测极为重要,尤其在停药后更应注意随访监测,及时发现病毒学反弹,避免出现随之而来的生化学反弹,甚至发生肝功能衰竭的可能,应作为临床治疗计划的重要部分。

我国指南指出,治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于评估抗病毒治疗的长期疗效、监测疾病进展情况及有无原发性肝癌的发生。因此,无论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答,在开始停药3个月内应每个月检测1次肝功能、HBV血清学标记物和HBV DNA;之后每3个月检测1次,至少随访1.0年,以便及时发现患者是否发生肝功能恶化或肝炎复发。

对持续ALT正常且HBV DNA低于检测值下限者建议至少半年进行1次HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白(AFP)和超声影像学检查。对ALT正常但HBV DNA阳性者建议每6个月进行1次HBV DNA、ALT、AFP和超声影像学检查。肝硬化患者应每3个月检测1次AFP和腹部超声,必要时进行CT或磁共振成像检查以利于早期发现原发性肝癌。肝硬化患者还应每1.0~2.0年进行1次胃镜检查,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。

AASLD指南停药后随访标准为HBeAg阳性CHB患者每3个月监测病毒血症复发、ALT发作性升高、血清学逆转和临床失代偿情况,至少持续1.0年。HBeAg阴性CHB患者每3个月监测病毒血症复发、ALT发作性升高和临床失代偿情况,至少持续1.0年。合并代偿期肝硬化的患者若停止治疗则应密切监测(如前半年每个月监测1次,之后每3个月监测1次),以便早期发现可能导致失代偿的病毒学反弹。

目前,停药标准为根据患者病情参照相关指南标准进行规范停药,停药后需密切随访监测以及时发现病毒复发、肝功能异常,甚至肝功能失代偿等病情变化。将来可能会出现更好的停药指标,但尚需临床进行验证。

参考文献

[1] 陶军秀,李晓东,曹婷,等.恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的依从性调查[J].临床肝胆病杂志,2017,33(8):1558-1560.

[2] LIU F,WANG L,LI X Y,et al.Poor durablility of lamivudine effectiveness despite stringent cessation criteria:a prospective clinical study in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26(3):456-460.

[3] 王贵强,王福生,成军,等.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].临床肝胆病杂志,2015,31(12):1941-1960.

[4] SARIN SK,KUMAR M,LAU GK,et al.Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B:a 2015 update[J].Hepatol Int,2016,10(1):1-98.

[5] 张文宏,张丸志,窦晓光,等.聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识[J].中国肝脏病杂志,2017,25(9):678-686.

[6] TERRAULT NA,BZOWEJ NH,CHANG KM,et al.AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J].Hepatology,2016,63(1):261-283.

[7] 赵克开,缪晓辉.乙型肝炎病毒cccDNA检测的方法与临床意义[J].中华肝脏病杂志,2005,13(4):315-317.

[8] K?CK J,THEILMANN L,GALLE P,et al.Hepatitis B virus nucleic acids associated with human peripheral blood mononuclear cells do not originate from replicating virus[J].Hepatology,1996,23(3):405-413.

[9] LU FM.WANG J,NlU JQ,et al.Serum HBV RNA can reflect the activity of intrahepatic cccDNA[C].26th Annual Conference of APASL Shanghai,2017.

[10] WANG J,DU M,HUAN H,et al.Reply to:"Serum HBV pgRNA as a clinical marker for cccDNA activity":Consistent loss of serum HBV RNA might predict the "para-functional cure" of chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2017,66(2):462-463.

[11] GIERSCH K,AIIWEISS L,VOLZ T,et al.Serum HBV pgRNA as a clinical marker for cccDNA activity[J].J Hepatol,2017,66(2):460-462.

[专家简介] 窦晓光,中国医科大学附属盛京医院感染科主任,教授,主任医师,博士研究生导师。感染性疾病国家临床重点专科建设项目负责人,辽宁省传染病重点学科主任,辽宁省肝病研究与诊治中心主任,辽宁省传染病医学中心主任,辽宁省病毒性肝炎重点实验室主任,辽宁省感染性疾病临床医学中心主任,辽宁省重大传染病(肝病)转化医学中心主任,辽宁省感染性疾病专业质控中心主任。

中华医学会肝脏病学会副主任委员,中华医学会肝脏病学会病毒性肝炎学组组长,辽宁省肝脏病学会主任委员,辽宁省感染病与寄生虫学会副主任委员等许多组织的副主任委员、副会长。兼任《中华肝脏病杂志》《中国实用内科杂志》副总编辑。主持及参加国家级和省市级科研课题10余项,获得省级科技进步二等奖3项、三等奖4项,发表学术论文170余篇。

 通信作者,E-mail:douxg@sj-hospital.org。

DOI:10.3969/j.issn.1009-5519.2019.22.002

中图法分类号:R512.6+2;R978.7

文章编号:1009-5519(2019)22-3411-03

文献标识码:A

(收稿日期:2019-02-20 修回日期:2019-05-26)