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卢明芹 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药管理

发布人:系统管理员  发布日期:2019-12-06  点击:

乙型肝炎康复治疗专题              2019年35卷22期

 

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药管理

陈雨凯 综述,卢明芹 审校

(温州医科大学附属第一医院感染内科,浙江 温州 325000)

[关键词] 乙型肝炎,慢性/药物疗法; 药物耐受性; 抗病毒药; 组织和管理; 综述

在慢性乙型肝炎(CHB)的治疗过程中核苷(酸)类似物(NAs)耐药是非常突出且十分重要的问题之一。NAs耐药不仅加速了患者的病情进展,更有可能大大提高了继发肝功能失代偿和肝细胞癌的风险,进而增加了后续治疗的难度和医疗成本。采用有效的耐药预防和管理措施有助于改善CHB患者的预后和提高患者生活质量。现就目前关于CHB患者长期抗病毒治疗耐药管理的相关问题作一简要回顾。

1 NAs耐药现状及危害

目前,我国NAs主要包括阿德福韦酯(ADV)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)和艾拉酚胺替诺福韦酯。进一步分类可分为低耐药基因屏障抗乙型肝炎病毒(HBV)药物(如LAM、ADV、LDT)和高耐药基因屏障抗HBV药物(如ETV、TDF、艾拉酚胺替诺福韦酯)。相关临床试验表明,在初治CHB患者中LAM使用1年的耐药率为24%,5年的耐药率达70%[1]。HBeAg阳性和阴性患者经LDT治疗2年的耐药率分别为25%、11%[2],经ADV治疗5年的耐药率分别为42%、29%[3]。有研究表明,ETV治疗7年的耐药率为3%[4]。此外,有研究表明,TDF具有高耐药基因屏障,只在部分同时感染HBV和人类免疫缺陷病毒的患者中发现了TDF耐药突变基因型[5]。我国CHB抗病毒治疗的耐药问题较为严重,与抗病毒药物的使用不当和医务人员对耐药的重要性认识不足有关,如单药的随意序贯、频繁更换或加药、耐药后的不当处理等,还与患者的依从性差相关[6]

肝衰竭、肝硬化、肝癌等并发症的发生与肝细胞炎性坏死和肝纤维化有关,通过治疗抑制HBV复制能有效减轻肝细胞炎性坏死和肝纤维化,进而降低乙型肝炎患者并发症发生率。耐药是影响抗病毒治疗效果的重要障碍,相对于未发生耐药的患者耐药会使前期疗效下降或丧失,由此造成患者病毒学反弹、生化学突破、肝炎复发而导致肝脏疾病进展,发生肝衰竭、肝癌,甚至死亡。交叉耐药、多耐药的出现会使治疗难度增加,发生终末期肝病的风险也会增加。总之,耐药不仅增加了医疗风险,还增加了医疗成本,对患者造成了极大的危害。

2 HBV耐药机制及影响因素

2.1 耐药机制 病毒耐药是指为逃避药物压力病毒发生一系列适应性突变,最终使其对药物的敏感性显著降低[7]。由于HBV具有复制率高且保真性低等特点,极易在药物压力(作用靶点、药代动力学屏障、耐药基因屏障等)的筛选和环境适应(肝内复制空间和适应性等)的作用下发生突变,最终产生耐药性。目前,常用于抗HBV治疗的NAs的作用靶点均为病毒聚合酶基因。与HBV产生NAs耐药性相关的突变位点均位于该聚合酶基因的逆转录区[8]。目前,常用的5种NAs的原发耐药突变位点见图1[6]

1HBV常见NAs原发性耐药突变位点

2.2 影响因素

2.2.1 病毒因素 HBV产生耐药突变与病毒复制速度、保真性、基线HBV DNA载量等多种因素有关[9]。HBV复制率高、保真性低等特点使其易发生突变。基线HBV DNA载量水平也是发生耐药的独立危险因素,耐药发生率与治疗过程中HBV DNA载量水平的动态变化密切相关。HBV耐药株的选择与病毒的准种复杂度存在一定的相关性,HBV准种复杂度越高的患者通常更易发生耐药。部分CHB患者在治疗前体内已存在HBV耐药突变株,该现象称为预存耐药。对已接受NAs治疗的CHB患者在选择后续治疗方案时应考虑可能存在的预存耐药的情况[6]

2.2.2 宿主因素 宿主因素包括患者治疗依从性、治疗史、免疫能力等[8]。在我国,患者治疗依从性普遍较差。一项连续11年的调查结果显示,40%的耐药患者与其依从性差有关[10]。因此,对治疗依从性差的患者应通过加强健康教育和治疗管理提高其治疗依从性。

2.2.3 药物因素 药物因素包括药物的耐药基因屏障、抗病毒效力、剂量及化学结构等。耐药基因屏障指抗病毒药物敏感性降低所需的最小位点突变数量。一般而言,耐药基因屏障越高,病毒产生耐药性需同时发生的位点突变数量越多,因此,耐药风险越低。交叉耐药时药物的耐药基因屏障会降低,即发生耐药的风险增加。

3 耐药的检测和监测

用于耐药位点检测的技术亟需规范化、统一化、标准化。目前,常用的基因型耐药检测技术包括核酸序列分析、限制性片段长度多态性分析、线性探针反向杂交技术、基因芯片技术等[11]。此外,耐药的监测内容主要包括HBV DNA和肝脏生化检测指标。

4 耐药的管理

4.1 原发无应答的管理 对原发无应答患者首先应充分了解和判断患者的治疗依从性,在确认患者的治疗依从性良好后可对HBV逆转录病毒区进行测序分析,鉴定可能存在的耐药突变,并针对耐药突变早期更换有效的药物,调整治疗方案。

4.2 部分应答的管理 对部分应答患者首先也需充分了解和判断患者的治疗依从性,再根据抗病毒治疗的疗效和药物的耐药基因屏障对后续治疗方案进行适当调整。如患者接受低耐药基因屏障的药物(如LAM、ADV、LDT)治疗则推荐转换为强力、无交叉耐药的药物。对接受ETV或TDF治疗的患者部分病毒学应答可能与基线高病毒载量相关,并非是治疗缺乏有效性的结果。对ETV或TDF治疗48周时仍为部分病毒学应答的患者若HBV DNA载量水平持续下降,可继续采用同一药物治疗。因为随着治疗时间的不断延长,病毒学应答率有可能提高,且这2种药物的长期单药治疗出现耐药的风险非常低,也可考虑ETV联合TDF抗病毒治疗。

4.3 耐药的处理 由于病毒学突破通常比生化学突破早发生数个月,因此,早期发现耐药并及时采取积极、有效的措施有助于避免病毒反弹和肝炎发作,尤其是对免疫抑制剂治疗和已进展至肝硬化的患者,早发现、早处理更为重要。对于治疗依从性较好的患者一旦发现HBV DNA载量水平突然升高应立即确认患者的治疗依从性,并在后续的随访中持续复查HBV DNA载量水平,必要时可进行基因型耐药检测。如检出基因型耐药或证实已发生病毒学突破应立刻调整治疗方案。为防止多药耐药的发生在需要增加治疗药物时应选择不会发生交叉耐药的药物。此外,部分患者也可考虑选择给予联合聚乙二醇干扰素治疗[12]。根据我国慢性乙型肝炎防治指南:如LAM或LDT出现耐药则推荐换用TDF或加用ADV;如ADV出现耐药则推荐换用ETV或TDF;如ETV出现耐药则推荐换用TDF或加用ADV;如出现多药耐药则推荐使用ETV加TDF或ETV加ADV。目前,国际上的相关指南均已不再推荐使用ADV。

5 耐药的预防

目前,NAs的耐药情况依然不容乐观,形势严峻。在临床治疗过程中要重视和关注NAs的耐药问题。耐药的管理重在预防,这就要求临床医生合理选择治疗药物,尤其要重视初始用药,加强对患者的教育,关注患者的随访情况并及时调整治疗方案。要求患者自身要保持良好的依从性,规范用药。只有在医药学界、患者、政府相关部门及社会的良好配合、共同努力下才有可能早日战胜CHB。

参考文献

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[2] LIAW YF,GANE E,LEUNG N,et al.2-Year GLOBE trial results:telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2009,136(2):486-495.

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[4] 孙振广,刘柯慧,曹竹君,等.恩替卡韦治疗核苷(酸)类初治或经治慢性乙型肝炎患者7年临床疗效分析[J].肝脏,2017,22(7):590-593.

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[11] 庄辉.核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎耐药及其管理专家共识解读[J].医学研究杂志,2013,42(9):1-2.

[12] SUN J,HOU JL,XIE Q,et al.Randomised clinical trial:efficacy of peginterferon alfa-2a in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with lamivudine resistance[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,3(4):424-431.

[专家简介] 卢明芹,温州医科大学附属第一医院感染内科副主任,教授,主任医师,硕士研究生导师 。现任中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组委员,中国研究型医院学会肝病专业委员会病毒性肝炎学组委员,中华消化心身同盟浙江省委员会常务理事,浙江省医学会感染病分会委员,温州市医学会结核病分会副主任委员。

 通信作者,E-mail:LMQ0906@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1009-5519.2019.22.003

中图法分类号:R512.6+2;R978.7

文章编号:1009-5519(2019)22-3414-02

文献标识码:A

(收稿日期:2019-03-20 修回日期:2019-07-29)