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程书权 干扰素在慢性乙型肝炎治疗中的应用

发布人:系统管理员  发布日期:2019-01-07  点击:

 

专家述评              2018年34卷24期

 

干扰素在慢性乙型肝炎治疗中的应用

林君1,程书权2,黄成军2(1.桂林医学院研究生院,广西桂林541000;2.桂林市第三人民医院肝病科,广西桂林 541000)

【关键词】干扰素;聚乙二醇化干扰素;慢性乙型肝炎;核苷酸类似物

慢性乙型肝炎(CHB)的治疗学研究是全球医学界的热点课题之一,近年国内外学者甚至提出了“功能性治愈”的观念,并陆续开发了许多新的治疗药物与方法[1]。但就临床应用而言,抗病毒药物治疗依然为最基本且有效的治疗手段。各国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新,但核苷酸类似物(NAs)和干扰素(IFN)依然位居CHB治疗药物的首位。NAs主要包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF),因价廉易得、服用方便、抗乙型肝炎病毒(HBV)作用快速、强大而备受青睐,但存在疗程长,不易发生乙型肝炎e抗原(HBeAg)/HBV e抗体(抗-HBe)血清学转换,易诱导HBV基因突变而耐药等弊端。IFN类药物作为与NAs作用机制迥异的抗HBV药物,可一定程度弥补NAs上述不足。IFN治疗CHB的临床探索长期为研究者所关注,现就IFN在CHB中的应用近况概述如下。

1 IFN来源与分类

1957年,英国病毒学家ISAACS A和瑞士学者LINDENMANN J等在研究流感干扰现象时首次发现IFN[2]。后续研究逐步揭示,IFN来源于单核细胞和淋巴细胞,具有广谱抗病毒、免疫调节、抗细胞分化的活性[3],逐渐在临床广泛应用,在肝病领域主要作为抗HBV、抗丙型肝炎病毒(HCV)、抗肝纤维化药物[4]。根据氨基酸序列及特异性识别受体的不同,IFN分为Ⅰ~Ⅲ型;Ⅰ型包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω,分别由单核巨噬细胞、成纤维母细胞及滋养层细胞产生,其中IFN-α有20余个亚型,IFN-β仅有1个亚型;Ⅱ型即IFN-γ,由T淋巴细胞产生;Ⅲ型包括 IFN-λ1[白细胞介素(IL)-29]、IFN-λ2(IL-28A)和 IFN-λ3(IL-28B)。目前用于 CHB 治疗的主要为 IFN-α。IFN-α 进一步细分为 IFN-α-2a、IFN-α-1b、IFN-α-2b 等亚型。

1975年,IFN开始用于抗HBV治疗,1976年开始用于抗HCV治疗。近年随着生化技术的不断进步和临床经验的日趋积累,IFN-α已成为CHB治疗的重要代表性药物[5-6]。临床应用的IFN-α按照半衰期的长短分为普通和长效两大类型。

1.1 普通IFN 普通IFN即短效IFN,主要有IFN-α-2a(如罗荛愫、因特芬、贝尔芬),IFN-α-1b(如赛若金、运德素)和 IFN-α-2b(如甘乐能、安达芬、英特龙)三类,由于相对分子质量小,血药浓度不稳定,半衰期仅为4~8 h,需隔日1次或每周3次用药,第1~3个月可每日1次强化给药。根据成人耐受情况,可按每次300~600万单位皮下注射,标准疗程为48周。普通IFN-α不良反应较为明显,主要包括流感样综合征、血细胞减少、皮疹、神经精神症状、内分泌紊乱、脱发等,多数人可于用药过程中逐渐耐受,少数需减量或停药[7]

1.2 长效IFN 长效IFN即聚乙二醇化(PEG)IFN(P-IFN),是对IFN进行PEG修饰,使其相对分子质量扩大而得到。P-IFN改变了IFN的体内代谢过程,延缓了排泄时间,延长了半衰期,缩小了IFN血药峰谷浓度差,减少了用药次数和不良反应,临床效果也得以优化。目前临床常用P-IFN包括三类,举例如下。

1.2.1 P-IFN-α-2b冻干粉剂 美国先灵葆雅公司生产,商品名佩乐能;IFN-α-2b经PEG修饰,相对分子质量扩大至12×103,线性结构,PEG修饰位点以H34为主;可按每周每千克体重0.5~1.0 μg灵活给药。相比IFN-α相对分子质量小,半衰期短,不良反应较多等问题,佩乐能的半衰期延长至40 h,可降低给药频率至每周1次。

1.2.2 P-IFN-α-2a注射液 瑞士罗氏公司生产,商品名派罗欣;IFN-α-2a经PEG多位点修饰,相对分子质量扩大至40×103,U型结构;由于相对分子质量大,血药浓度平稳,半衰期达到77~90 h,用药剂量为每次180 μg,每周1次,皮下注射。由于其分布容积小,体内代谢速度慢,不需根据体重给药,临床使用更加方便。

1.2.3 P-IFN-α-2b注射液 厦门特宝生物工程股份有限公司生产,商品名派格宾,相对分子质量40×103,Y型结构,修饰位点以K134为主,相较于派罗欣的U型结构更加稳定,在运输途中有较好的安全性及便捷性。用法与派罗欣一致。

2 IFN临床应用

IFN治疗CHB的机制包括免疫调节作用及直接抗HBV作用,一问世即受到临床的极大推崇。李海军等[8]给予116例初治HBeAg阳性CHB患者普通IFN治疗,48周后HBV DNA持续病毒学应答(SVR)发生率为23.3%,HBeAg血清学转换率为34.5%,持续应答患者HBeAg血清学转换率为63.0%。综合目前国内外普通IFN的用药经验,采用为期1年的标准疗程,约30%的患者肝功能及HBV DNA载量可获得改善。国外一项随访7年的远期疗效评估研究显示,HBV DNA清除率可达50%左右,有急性肝炎病史、非母婴传播、青年女性、谷丙转氨酶(ALT)明显升高、HBV DNA载量中等以下升高、无肝硬化及脂肪肝等情况者治疗应答较佳[4]

由于普通IFN存在半衰期短、性质不稳定、在体内极易被蛋白酶水解,导致血药浓度波动,需多次重复给药及不良反应明显等不足,患者治疗依从性差,目前已逐渐淡出临床,被P-IFN所替代。

2.1 P-IFN单独用药 据RIJCKBORST等[9]报道,与未给予抗病毒治疗的HBeAg阳性CHB患者相比,单用P-IFN标准疗程治疗患者SVR发生率更高(P<0.05),在疗程结束后3~6个月内,约33%的患者能够持续保持HBeAg和HBV DNA阴性,且P-IFN治疗患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)清除率更高(P<0.05)。谢志伟等[10]将129例HBeAg阳性CHB患者分为P-IFN-α-2a组(27例)、IFN-α组(51例)和ETV组(51例),疗程结束后,P-IFN-α-2a组较ETV组有更高的HBeAg血清学转换率,ETV组较P-IFN-α-2a组和IFN-α组有更高的HBV DNA 转阴率(P<0.05)。

国内一项由42家单位参与的多中心研究将820例HBeAg阳性CHB患者按2∶1比例随机分为P-IFN-α-2b组(试验组,采用派格宾治疗,538例)和P-IFN-α-2a组(对照组,282例),治疗48周,停药随访24周;随访结束后,全分析集(FAS)显示试验组和对照组HBeAg血清学转换率分别为27.3%和22.7%,符合方案分析集(PPS)显示试验组与对照组HBeAg血清学转换率分别为30.8%和27.1%,95%置信区间(95%CI)符合非劣效标准,试验组非劣效于对照组;试验组与对照组整体不良事件、严重不良事件及常见不良事件发生率均相近。该研究表明,国产P-IFN-α-2b药物派格宾与P-IFN-α-2a疗效相当,为我国CHB患者的治疗提供了新的选择方案[11]

2018年美国肝病研究学会(AASLD)指南指出:当抗病毒疗程短,以实现停药后SVR为目标时,P-IFN较NAs更适合作为CHB一线治疗药物;P-IFN治疗48周被推荐为实现HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换的最佳治疗方案[12]

MARCELLIN 等[13]单用 P-IFN-α-2a治疗 HBeAg阴性CHB患者48周后,36%的患者在停药后24周出现SVR(HBV DNA载量和ALT恢复正常),19%的患者HBV DNA<400 copies/mL,4%的患者清除了 HBsAg;长期随访研究结果表明,与HBeAg阳性患者相比,HBeAg阴性患者对P-IFN治疗的SVR比例较高(P<0.05),在治疗24周出现SVR的患者中,停药3年后43%依然保持应答,其中HBsAg消失率增加到9%。

尽管我国指南推荐P-IFN治疗48周为标准疗程,但治疗时间延长,可能会进一步改善疗效。一项随机对照试验的荟萃研究显示,延长治疗至96周的患者比治疗48周的患者有更高的HBeAg血清学转换率(P<0.05)[14]。笔者曾发现1例早期应答良好的患者坚持用药120周,期间3次肝活检证实肝内炎症及纤维化逐步改善,乙型肝炎表面抗体(HBsAb)水平大于1 000 IU/mL[15]。关于P-IFN的疗程,仍需积累更多的临床数据进一步验证适合个体患者的最佳方案。

2.2 P-IFN联合免疫调节剂 虽然P-IFN以血药浓度易维持、不良反应少等优点弥补了普通IFN的不足,但单用P-IFN仍存在一定程度的不良反应。CHB患者存在自身免疫功能紊乱的情况,因此近年来,IFN与免疫调节剂的联合使用逐渐受到重视,若充分结合二者之长,有可能进一步提高IFN的抗病毒疗效与血清学应答率,减轻不良反应。

胸腺肽α1是一种含28个氨基酸的多肽,可调节T细胞的成熟并影响其功能,促进T细胞分泌IFN、IL-2和IL-3等多种细胞因子和抗HBV介质活性[16]。胸腺肽α1治疗CHB具有与IFN不同机制的免疫调节及抗病毒作用。张经良等[17]将112例CHB患者随机分成联合组(38例,P-IFN-α-2b联合胸腺肽 α1治疗)、单用P-IFN-α-2b组(37例)和单用胸腺肽 α1组(37例),均治疗6个月;疗程结束时,3组患者ALT均较治疗前显著下降,HBeAg转阴率分别为57.9%、35.1%、32.4%,HBV DNA转阴率分别为63.1%、40.5%、37.8%,联合组疗效明显高于单用P-IFN-α-2b组和单用胸腺肽α1组(P<0.05);但联合组不良反应亦较单用胸腺肽α1组明显,主要表现为在用药后1~4 d内,出现发热、畏寒反应;各组均有部分患者出现乏力、全身不适、鼻塞、头晕等不良反应,1~2周后症状自行消失。

国内一项Meta分析研究包含535例HBeAg阳性CHB患者,分为P-IFN与胸腺肽α1联合组(268例)、P-IFN单药组(267例),疗程6~12个月,随访6个月,治疗结束和随访结束时,联合组HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率均显著高于单药组(P<0.05),但HBsAg转阴率仅在随访结束时稍高于单药组(P<0.05);总体结论为P-IFN联合胸腺肽α1对于HBeAg阳性CHB抗病毒疗效优于P-IFN单药治疗[18]。然而,胸腺肽α1治疗需要长期每周注射2次,治疗费用相对较高,因此二者联合应用的适宜性受到质疑,临床至今也尚未全面推广。

笔者曾将80例HBeAg阳性CHB患者随机分为P-IFN与甘露聚糖肽联合组、P-IFN单用组(各40例);联合组给予P-IFN-α-2b每次500万单位皮下注射,疗程52周;给予甘露聚糖肽每次10 rag静脉滴注或每次2.5 rag肌内注射,连续应用4周后改为隔日给药1次,疗程12周;单药组单用P-IFN-α-2b,剂量、疗程与联合组一致。疗程结束时,联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率和HBV DNA转阴率均明显高于单药组(P<0.05);停药52周后,联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率和HBV DNA转阴率较停药时均有不同程度的审稿,但仍明显高于单药组(P<0.05);联合组用药4周后,白细胞水平回升,至8周时基本接近正常,单药组至16周时仍未完全恢复,但停药后52周时完全恢复正常,说明联合组白细胞减少的绝对数和恢复速度均优于单药组[19]

闪海霞等[20]将102例CHB患者随机均分为P-IFN单用组及P-IFN联合苦参素组;单药组以P-IFN每次600万单位肌内注射,隔日1次,疗程6个月;联合组在单药组基础上加用苦参素,每次600 mg静脉滴注,每天1次,3个月后改为苦参素片,每次200 mg口服,每日3次,疗程3个月;疗程结束后,联合组完全应答率明显高于单药组,并能显著改善肝纤维化程度和免疫功能(P<0.05)。

HE等[21]的Meta分析纳入了238份研究共计968例CHB初治患者,随机分为P-IFN联合苦参素组(488例)和P-IFN单药组(480例),疗程24~60周,随访24~48周,联合组SVR显著高于单药组,HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT 复常率均高于单药组(P<0.05);疗程结束后24周,联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT 复常率亦高于单药组(P<0.05);总体而言,PIFN联合苦参素较单用P-IFN在SVR、HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT复常率等方面均有优势。

2.3 IFN联合NAs P-IFN和NAs均为我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的一线治疗药物,且二者瑕瑜互见,作用互补,因此有大量研究探索了二者之间的联合或序贯治疗[22-25]

一项LAM和IFN的比较研究将814例HBeAg阳性CHB患者随机均分为P-IFN组、P-IFN联合LAM组、LAM组,疗程48周,随访24周。疗程结束后24周,HBeAg血清学转换率分别为32%、27%、19%,P-IFN组、联合组发生HBsAg消失的比例均为2.9%,而LAM组为0.0%[26]

施丽妮[27]的研究将100例HBeAg阴性CHB患者随机均分为P-IFN单药组及P-IFN联合LAM组,均按标准剂量给药,疗程48周,随访24周。疗程结束后HBV DNA转阴率分别为58%和60%,随访结束后分别为31%和30%,且未出现HBsAg转阴或血清学转换。

P-IFN和ADV联合用药与P-IFN单药治疗相比,联合用药具有更好的病毒学应答(无法检出HBV DNA)[28-29]。梁江萍等[30]将90例CHB初治患者随机分为P-IFN联合ADV组、单用P-IFN组、单用ADV组(各30例),治疗12周时3组HBV DNA载量均较治疗前显著降低(P<0.05),24、48周时 HBV DNA 转阴率分别为60.0%、80.7%,36.7%、63.0%,20.0%、50.0%,HBeAg转阴率分别为 13.3%、53.3%,6.0%、33.3%,3.3%、16.7%,HBeAg转换率分别为 10.0%、50.0%,6.0%、26.7%,3.0%、13.3%,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05);治疗24周时3组HBsAg转阴率均为0%,48周时HB-sAg转阴率分别为17.0%、10.0%、6.7%,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05);24、28 周时联合组 HBV DNA载量下降更为明显,对HBV DNA的抑制情况优于其余2组(P<0.05),HBeAg转阴率及血清学转换率亦高于其余2组(P<0.05),HBsAg转阴率在治疗48周时最高,为17.0%。

杨旭等[31]采用Meta分析统计了1 313例HBeAg阳性CHB初治患者的资料。该研究将患者分为P-IFN组(251例)、ETV组(475例)和P-IFN联合ETV组(587例),按标准剂量给药,疗程48周;与P-IFN组相比,联合组HBV DNA低于下限率在治疗后12、24、48周均明显升高,HBeAg转换率仅在 24、48周升高(P<0.05);治疗后12、24周,联合组HBV DNA低于下限率与ETV组比较差异无统计学意义(P>0.05),但在48周明显升高(P<0.05),HBeAg转换率在 12、24、48 周均明显升高(P<0.05);3个治疗组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),最终结论认为P-IFN联合ETV的疗效优于二者单用。

TANGKIJVANICH等[32]将126例HBeAg阳性CHB初治患者随机均分为P-IFN组及P-IFN联合ETV组,在48周时,P-IFN组HBV DNA转阴率高于联合组(P<0.05),HBsAg清除率和下降率比较,差异无统计学意义(P>0.05);在96周时,组间病毒学应答率、HBsAg清除率比较差异亦无统计学意义(P>0.05),认为P-IFN与ETV联合治疗在病毒学应答和HBsAg清除方面并无优势。

由于目前缺乏IFN联合NAs治疗的临床大数据研究结论,因此联合使用的不良反应发生情况、与单药治疗的疗效差异等方面尚未完全明确,国内外最新的相关指南也仍未建议将P-IFN-α与NAs联合用于CHB的治疗。国内外均仅有小规模临床应用评价研究显示,IFN与NAs联合用于CHB的治疗,可获得较好的病毒学应答率及血清学转换率,且未见严重不良反应[23,25,33-35]

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