专家述评 2018年34卷24期
慢性乙型肝炎（CHB）的治疗学研究是全球医学界的热点课题之一，近年国内外学者甚至提出了“功能性治愈”的观念，并陆续开发了许多新的治疗药物与方法[1]。但就临床应用而言，抗病毒药物治疗依然为最基本且有效的治疗手段。各国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新，但核苷酸类似物（NAs）和干扰素（IFN）依然位居CHB治疗药物的首位。NAs主要包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF），因价廉易得、服用方便、抗乙型肝炎病毒（HBV）作用快速、强大而备受青睐，但存在疗程长，不易发生乙型肝炎e抗原（HBeAg）/HBV e抗体（抗-HBe）血清学转换，易诱导HBV基因突变而耐药等弊端。IFN类药物作为与NAs作用机制迥异的抗HBV药物，可一定程度弥补NAs上述不足。IFN治疗CHB的临床探索长期为研究者所关注，现就IFN在CHB中的应用近况概述如下。
1957年，英国病毒学家ISAACS A和瑞士学者LINDENMANN J等在研究流感干扰现象时首次发现IFN[2]。后续研究逐步揭示，IFN来源于单核细胞和淋巴细胞，具有广谱抗病毒、免疫调节、抗细胞分化的活性[3]，逐渐在临床广泛应用，在肝病领域主要作为抗HBV、抗丙型肝炎病毒（HCV）、抗肝纤维化药物[4]。根据氨基酸序列及特异性识别受体的不同，IFN分为Ⅰ～Ⅲ型；Ⅰ型包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω，分别由单核巨噬细胞、成纤维母细胞及滋养层细胞产生，其中IFN-α有20余个亚型，IFN-β仅有1个亚型；Ⅱ型即IFN-γ，由T淋巴细胞产生；Ⅲ型包括 IFN-λ1[白细胞介素（IL）-29]、IFN-λ2（IL-28A）和 IFN-λ3（IL-28B）。目前用于 CHB 治疗的主要为 IFN-α。IFN-α 进一步细分为 IFN-α-2a、IFN-α-1b、IFN-α-2b 等亚型。
1975年，IFN开始用于抗HBV治疗，1976年开始用于抗HCV治疗。近年随着生化技术的不断进步和临床经验的日趋积累，IFN-α已成为CHB治疗的重要代表性药物[5-6]。临床应用的IFN-α按照半衰期的长短分为普通和长效两大类型。
1.1 普通IFN 普通IFN即短效IFN，主要有IFN-α-2a（如罗荛愫、因特芬、贝尔芬），IFN-α-1b（如赛若金、运德素）和 IFN-α-2b（如甘乐能、安达芬、英特龙）三类，由于相对分子质量小，血药浓度不稳定，半衰期仅为4～8 h，需隔日1次或每周3次用药，第1～3个月可每日1次强化给药。根据成人耐受情况，可按每次300～600万单位皮下注射，标准疗程为48周。普通IFN-α不良反应较为明显，主要包括流感样综合征、血细胞减少、皮疹、神经精神症状、内分泌紊乱、脱发等，多数人可于用药过程中逐渐耐受，少数需减量或停药[7]。
1.2 长效IFN 长效IFN即聚乙二醇化（PEG）IFN（P-IFN），是对IFN进行PEG修饰，使其相对分子质量扩大而得到。P-IFN改变了IFN的体内代谢过程，延缓了排泄时间，延长了半衰期，缩小了IFN血药峰谷浓度差，减少了用药次数和不良反应，临床效果也得以优化。目前临床常用P-IFN包括三类，举例如下。
1.2.1 P-IFN-α-2b冻干粉剂 美国先灵葆雅公司生产，商品名佩乐能；IFN-α-2b经PEG修饰，相对分子质量扩大至12×103，线性结构，PEG修饰位点以H34为主；可按每周每千克体重0.5～1.0 μg灵活给药。相比IFN-α相对分子质量小，半衰期短，不良反应较多等问题，佩乐能的半衰期延长至40 h，可降低给药频率至每周1次。
1.2.2 P-IFN-α-2a注射液 瑞士罗氏公司生产，商品名派罗欣；IFN-α-2a经PEG多位点修饰，相对分子质量扩大至40×103，U型结构；由于相对分子质量大，血药浓度平稳，半衰期达到77～90 h，用药剂量为每次180 μg，每周1次，皮下注射。由于其分布容积小，体内代谢速度慢，不需根据体重给药，临床使用更加方便。
1.2.3 P-IFN-α-2b注射液 厦门特宝生物工程股份有限公司生产，商品名派格宾，相对分子质量40×103，Y型结构，修饰位点以K134为主，相较于派罗欣的U型结构更加稳定，在运输途中有较好的安全性及便捷性。用法与派罗欣一致。
IFN治疗CHB的机制包括免疫调节作用及直接抗HBV作用，一问世即受到临床的极大推崇。李海军等[8]给予116例初治HBeAg阳性CHB患者普通IFN治疗，48周后HBV DNA持续病毒学应答（SVR）发生率为23.3%，HBeAg血清学转换率为34.5%，持续应答患者HBeAg血清学转换率为63.0%。综合目前国内外普通IFN的用药经验，采用为期1年的标准疗程，约30%的患者肝功能及HBV DNA载量可获得改善。国外一项随访7年的远期疗效评估研究显示，HBV DNA清除率可达50%左右，有急性肝炎病史、非母婴传播、青年女性、谷丙转氨酶（ALT）明显升高、HBV DNA载量中等以下升高、无肝硬化及脂肪肝等情况者治疗应答较佳[4]。
由于普通IFN存在半衰期短、性质不稳定、在体内极易被蛋白酶水解，导致血药浓度波动，需多次重复给药及不良反应明显等不足，患者治疗依从性差，目前已逐渐淡出临床，被P-IFN所替代。
2.1 P-IFN单独用药 据RIJCKBORST等[9]报道，与未给予抗病毒治疗的HBeAg阳性CHB患者相比，单用P-IFN标准疗程治疗患者SVR发生率更高（P＜0.05），在疗程结束后3～6个月内，约33%的患者能够持续保持HBeAg和HBV DNA阴性，且P-IFN治疗患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除率更高（P＜0.05）。谢志伟等[10]将129例HBeAg阳性CHB患者分为P-IFN-α-2a组（27例）、IFN-α组（51例）和ETV组（51例），疗程结束后，P-IFN-α-2a组较ETV组有更高的HBeAg血清学转换率，ETV组较P-IFN-α-2a组和IFN-α组有更高的HBV DNA 转阴率（P＜0.05）。
国内一项由42家单位参与的多中心研究将820例HBeAg阳性CHB患者按2∶1比例随机分为P-IFN-α-2b组（试验组，采用派格宾治疗，538例）和P-IFN-α-2a组（对照组，282例），治疗48周，停药随访24周；随访结束后，全分析集（FAS）显示试验组和对照组HBeAg血清学转换率分别为27.3%和22.7%，符合方案分析集（PPS）显示试验组与对照组HBeAg血清学转换率分别为30.8%和27.1%，95%置信区间（95%CI）符合非劣效标准，试验组非劣效于对照组；试验组与对照组整体不良事件、严重不良事件及常见不良事件发生率均相近。该研究表明，国产P-IFN-α-2b药物派格宾与P-IFN-α-2a疗效相当，为我国CHB患者的治疗提供了新的选择方案[11]。
2018年美国肝病研究学会（AASLD）指南指出：当抗病毒疗程短，以实现停药后SVR为目标时，P-IFN较NAs更适合作为CHB一线治疗药物；P-IFN治疗48周被推荐为实现HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换的最佳治疗方案[12]。
MARCELLIN 等[13]单用 P-IFN-α-2a治疗 HBeAg阴性CHB患者48周后，36%的患者在停药后24周出现SVR（HBV DNA载量和ALT恢复正常），19%的患者HBV DNA＜400 copies/mL，4%的患者清除了 HBsAg；长期随访研究结果表明，与HBeAg阳性患者相比，HBeAg阴性患者对P-IFN治疗的SVR比例较高（P＜0.05），在治疗24周出现SVR的患者中，停药3年后43%依然保持应答，其中HBsAg消失率增加到9%。
尽管我国指南推荐P-IFN治疗48周为标准疗程，但治疗时间延长，可能会进一步改善疗效。一项随机对照试验的荟萃研究显示，延长治疗至96周的患者比治疗48周的患者有更高的HBeAg血清学转换率（P＜0.05）[14]。笔者曾发现1例早期应答良好的患者坚持用药120周，期间3次肝活检证实肝内炎症及纤维化逐步改善，乙型肝炎表面抗体（HBsAb）水平大于1 000 IU/mL[15]。关于P-IFN的疗程，仍需积累更多的临床数据进一步验证适合个体患者的最佳方案。
2.2 P-IFN联合免疫调节剂 虽然P-IFN以血药浓度易维持、不良反应少等优点弥补了普通IFN的不足，但单用P-IFN仍存在一定程度的不良反应。CHB患者存在自身免疫功能紊乱的情况，因此近年来，IFN与免疫调节剂的联合使用逐渐受到重视，若充分结合二者之长，有可能进一步提高IFN的抗病毒疗效与血清学应答率，减轻不良反应。
胸腺肽α1是一种含28个氨基酸的多肽，可调节T细胞的成熟并影响其功能，促进T细胞分泌IFN、IL-2和IL-3等多种细胞因子和抗HBV介质活性[16]。胸腺肽α1治疗CHB具有与IFN不同机制的免疫调节及抗病毒作用。张经良等[17]将112例CHB患者随机分成联合组（38例，P-IFN-α-2b联合胸腺肽 α1治疗）、单用P-IFN-α-2b组（37例）和单用胸腺肽 α1组（37例），均治疗6个月；疗程结束时，3组患者ALT均较治疗前显著下降，HBeAg转阴率分别为57.9%、35.1%、32.4%，HBV DNA转阴率分别为63.1%、40.5%、37.8%，联合组疗效明显高于单用P-IFN-α-2b组和单用胸腺肽α1组（P＜0.05）；但联合组不良反应亦较单用胸腺肽α1组明显，主要表现为在用药后1～4 d内，出现发热、畏寒反应；各组均有部分患者出现乏力、全身不适、鼻塞、头晕等不良反应，1～2周后症状自行消失。
国内一项Meta分析研究包含535例HBeAg阳性CHB患者，分为P-IFN与胸腺肽α1联合组（268例）、P-IFN单药组（267例），疗程6～12个月，随访6个月，治疗结束和随访结束时，联合组HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率均显著高于单药组（P＜0.05），但HBsAg转阴率仅在随访结束时稍高于单药组（P＜0.05）；总体结论为P-IFN联合胸腺肽α1对于HBeAg阳性CHB抗病毒疗效优于P-IFN单药治疗[18]。然而，胸腺肽α1治疗需要长期每周注射2次，治疗费用相对较高，因此二者联合应用的适宜性受到质疑，临床至今也尚未全面推广。
笔者曾将80例HBeAg阳性CHB患者随机分为P-IFN与甘露聚糖肽联合组、P-IFN单用组（各40例）；联合组给予P-IFN-α-2b每次500万单位皮下注射，疗程52周；给予甘露聚糖肽每次10 rag静脉滴注或每次2.5 rag肌内注射，连续应用4周后改为隔日给药1次，疗程12周；单药组单用P-IFN-α-2b，剂量、疗程与联合组一致。疗程结束时，联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率和HBV DNA转阴率均明显高于单药组（P＜0.05）；停药52周后，联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率和HBV DNA转阴率较停药时均有不同程度的审稿，但仍明显高于单药组（P＜0.05）；联合组用药4周后，白细胞水平回升，至8周时基本接近正常，单药组至16周时仍未完全恢复，但停药后52周时完全恢复正常，说明联合组白细胞减少的绝对数和恢复速度均优于单药组[19]。
闪海霞等[20]将102例CHB患者随机均分为P-IFN单用组及P-IFN联合苦参素组；单药组以P-IFN每次600万单位肌内注射，隔日1次，疗程6个月；联合组在单药组基础上加用苦参素，每次600 mg静脉滴注，每天1次，3个月后改为苦参素片，每次200 mg口服，每日3次，疗程3个月；疗程结束后，联合组完全应答率明显高于单药组，并能显著改善肝纤维化程度和免疫功能（P＜0.05）。
HE等[21]的Meta分析纳入了238份研究共计968例CHB初治患者，随机分为P-IFN联合苦参素组（488例）和P-IFN单药组（480例），疗程24～60周，随访24～48周，联合组SVR显著高于单药组，HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT 复常率均高于单药组（P＜0.05）；疗程结束后24周，联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT 复常率亦高于单药组（P＜0.05）；总体而言，PIFN联合苦参素较单用P-IFN在SVR、HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT复常率等方面均有优势。
2.3 IFN联合NAs P-IFN和NAs均为我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的一线治疗药物，且二者瑕瑜互见，作用互补，因此有大量研究探索了二者之间的联合或序贯治疗[22-25]。
一项LAM和IFN的比较研究将814例HBeAg阳性CHB患者随机均分为P-IFN组、P-IFN联合LAM组、LAM组，疗程48周，随访24周。疗程结束后24周，HBeAg血清学转换率分别为32%、27%、19%，P-IFN组、联合组发生HBsAg消失的比例均为2.9%，而LAM组为0.0%[26]。
施丽妮[27]的研究将100例HBeAg阴性CHB患者随机均分为P-IFN单药组及P-IFN联合LAM组，均按标准剂量给药，疗程48周，随访24周。疗程结束后HBV DNA转阴率分别为58%和60%，随访结束后分别为31%和30%，且未出现HBsAg转阴或血清学转换。
P-IFN和ADV联合用药与P-IFN单药治疗相比，联合用药具有更好的病毒学应答（无法检出HBV DNA）[28-29]。梁江萍等[30]将90例CHB初治患者随机分为P-IFN联合ADV组、单用P-IFN组、单用ADV组（各30例），治疗12周时3组HBV DNA载量均较治疗前显著降低（P＜0.05），24、48周时 HBV DNA 转阴率分别为60.0%、80.7%，36.7%、63.0%，20.0%、50.0%，HBeAg转阴率分别为 13.3%、53.3%，6.0%、33.3%，3.3%、16.7%，HBeAg转换率分别为 10.0%、50.0%，6.0%、26.7%，3.0%、13.3%，组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗24周时3组HBsAg转阴率均为0%，48周时HB-sAg转阴率分别为17.0%、10.0%、6.7%，组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；24、28 周时联合组 HBV DNA载量下降更为明显，对HBV DNA的抑制情况优于其余2组（P＜0.05），HBeAg转阴率及血清学转换率亦高于其余2组（P＜0.05），HBsAg转阴率在治疗48周时最高，为17.0%。
杨旭等[31]采用Meta分析统计了1 313例HBeAg阳性CHB初治患者的资料。该研究将患者分为P-IFN组（251例）、ETV组（475例）和P-IFN联合ETV组（587例），按标准剂量给药，疗程48周；与P-IFN组相比，联合组HBV DNA低于下限率在治疗后12、24、48周均明显升高，HBeAg转换率仅在 24、48周升高（P＜0.05）；治疗后12、24周，联合组HBV DNA低于下限率与ETV组比较差异无统计学意义（P＞0.05），但在48周明显升高（P＜0.05），HBeAg转换率在 12、24、48 周均明显升高（P＜0.05）；3个治疗组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），最终结论认为P-IFN联合ETV的疗效优于二者单用。
TANGKIJVANICH等[32]将126例HBeAg阳性CHB初治患者随机均分为P-IFN组及P-IFN联合ETV组，在48周时，P-IFN组HBV DNA转阴率高于联合组（P＜0.05），HBsAg清除率和下降率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在96周时，组间病毒学应答率、HBsAg清除率比较差异亦无统计学意义（P＞0.05），认为P-IFN与ETV联合治疗在病毒学应答和HBsAg清除方面并无优势。
由于目前缺乏IFN联合NAs治疗的临床大数据研究结论，因此联合使用的不良反应发生情况、与单药治疗的疗效差异等方面尚未完全明确，国内外最新的相关指南也仍未建议将P-IFN-α与NAs联合用于CHB的治疗。国内外均仅有小规模临床应用评价研究显示，IFN与NAs联合用于CHB的治疗，可获得较好的病毒学应答率及血清学转换率，且未见严重不良反应[23，25，33-35]。
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