指南与共识 2018年34卷23期
肝性脑病（HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（以下简称门-体分流）异常所致的，以代谢紊乱为基础，轻重程度不同的神经精神异常综合征。
为了促进HE临床诊疗的规范化，一些国际胃肠和肝病学会陆续发布了HE的指南和共识，对HE的定义及诊疗提出了建议。1998年维也纳第11届世界胃肠病大会成立HE工作小组，并于2002年制定了《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析》；美国胃肠病学会实践标准委员会国际肝性脑病和氮代谢学会（ISHEN）美国肝病学会和欧洲肝病学会等先后制定了多部指南或共识，从HE的发病机制、自然史、流行病学、诊断评价和治疗等方面提出了推荐意见。对HE的实验模型、神经生理研究、神经生理学和影像学检测及临床试验设计等方面也进行了阐述[1-3]。
中华医学会消化病学分会和肝病学分会于2013年制订了《中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）》[4]。近年来，随着基础和临床研究的进展，人们对HE，尤其是轻微肝性脑病（MHE）有了进一步的认识。中华医学会肝病学分会组织肝病、感染、消化、外科、中医、介入、肿瘤、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家共同编写了本指南，旨在为HE的临床诊断和治疗提供指导。本指南不是强制性标准，不可能包括或解决HE诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解患者的病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验，制订全面合理的个体化诊疗方案。
本指南推荐意见的证据级别和推荐强度按照GRADE系统（推荐分级的评估、制定与评价）进行分级（表1）。
依据基础肝病的类型，HE分为A、B、C三型。A型HE发生在急性肝衰竭基础上，进展较为迅速，其重要的病理生理学特征之一是脑水肿和颅内高压。B型HE是门体分流所致，无明显肝功能障碍，肝活检提示肝组织学结构正常。C型则是指发生于肝硬化等慢性肝损伤基础上的HE（表2）。
表1 推荐意见的证据等级和推荐等级
表2 1998年第11届世界胃肠病大会推荐的肝性脑病分类
本指南主要针对由肝硬化引起的HE即C型HE，不包括急性肝衰竭以及其他原因门-体分流所致的A和（或）B型HE。
肝硬化HE的发生率国内外报道不一，可能是因为临床医生对HE诊断标准不统一及对MHE的认知存在差异。多数肝硬化患者在病程的某一时期会发生一定程度的MHE，其在整个肝硬化病程中发生率为30%～84%[5]。
近年来，我国学者对HE包括MHE的流行病学进行的多中心研究显示，在住院的肝硬化患者中约40%有MHE；30%～45%的肝硬化患者和10%～50%经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后患者发生过显性肝性脑病（OHE）[6]。据国外资料报道，肝硬化患者伴HE的发生率为30%～45%，在疾病进展期发生率可能更高。北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）证实，HE与肝硬化患者死亡具有独立相关性[7]。
目前，我国肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或药物性肝病；自身免疫性肝病尤其是原发性胆汁性肝硬化（PBC）在临床上也逐渐增多。在长江流域，血吸虫病也曾是肝硬化的主要病因。MHE的发生与病因无明显相关性，但其发生率随着肝硬化失代偿程度的加重而增加，即使Child-Pugh A级肝硬化患者中，MHE的发生率也可高达24.8%[8]。
肝硬化门静脉高压时，肝细胞功能障碍对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门-体循环分流（即门静脉与腔静脉间侧支循环形成），使大量肠道吸收入血的氨等有毒性物质经门静脉，绕过肝脏直接流入体循环并进入脑组织，这是肝硬化HE的主要病理生理特点。
HE的发病机制至今尚未完全阐明，目前仍以氨中毒学说为核心，同时炎症介质学说及其他毒性物质的作用也日益受到重视[9]。
1.氨中毒学说 氨中毒学说是HE的主要发病机制之一。饮食中的蛋白质在肠道经细菌分解产氨增加，以及肠壁通透性增加可导致氨进入门脉增多，肝功能不全导致血氨不能经鸟氨酸循环有效解毒[10]，同时门体分流致含有血氨的门脉血流直接进入体循环。血氨进入脑组织使星状胶质细胞合成谷氨酰胺增加，导致细胞变性、肿胀及退行性变，引发急性神经认知功能障碍。氨还可直接导致兴奋性和抑制性神经递质比例失调，产生临床症状，并损害颅内血流的自动调节功能。
2.炎性反应损伤 目前认为，高氨血症与炎症介质相互作用促进HE的发生发展。炎症可导致血-脑屏障破坏，从而使氨等有毒物质及炎性细胞因子进入脑组织，引起脑实质改变和脑功能障碍。同时，高血氨能够诱导中性粒细胞功能障碍，释放活性氧，促进机体产生氧化应激和炎性反应，造成恶性循环。另一方面，炎症过程所产生的细胞因子又反过来加重肝损伤，增加HE发生率。此外，HE发生还与机体发生感染有关。有研究结果显示，肝硬化患者最为常见的感染为：腹膜炎、尿路感染、肺炎等[11-12]。
3.其他学说 （1）氨基酸失衡学说和假性神经递质学说：肝硬化肝功能障碍时，降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，从而抑制正常神经递质生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺即假性递质，大量假性神经递质代替正常神经递质，导致 HE 的发生[13]。（2）γ-氨基丁酸/苯二氮
复合受体假说：γ-氨基丁酸是中枢神经系统特有的、最主要的抑制性递质，在脑内与苯二氮类受体以复合受体的形式存在。HE时血γ-氨基丁酸含量升高，且通过血-脑屏障量增加，脑内内源性苯二氮
水平升高。实验研究证实，给肝硬化动物服用可激活γ-氨基丁酸/苯二氮
复合受体的药物如苯巴比妥、地西泮，可诱导或加重HE；而给予苯二氮
类受体拮抗剂如氟马西尼，可减少HE的发作[14]。（3）锰中毒学说：有研究发现，部分肝硬化患者血和脑中锰含量比健康人高2～7倍。当锰进入神经细胞后，低价锰离子被氧化成高价锰离子，通过锰对线粒体特有的亲和力，蓄积在线粒体内。同时，锰离子在价态转变过程中可产生大量自由基，进一步导致脑黑质和纹状体中脑细胞线粒体呼吸链关键酶的活性降低，从而影响脑细胞的功能[15]。（4）脑干网状系统功能紊乱：严重肝硬化患者的脑干网状系统及黑质-纹状体系统的神经元活性受到不同程度的损害，导致HE发生，产生扑翼样震颤、肌张力改变；且脑干网状系统受损程度与HE病情严重程度一致[16]。
HE最常见的诱发因素是感染（包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要），其次是消化道出血、电解质和酸碱平衡紊乱、大量腹腔积液、高蛋白饮食、低血容量、利尿、腹泻、呕吐、便秘，以及使用苯二氮
类药物和麻醉剂等。TIPS后HE的发生率增加，TIPS后HE的发生与术前肝功储备状态、有无HE病史及支架类型及直径等因素有关[17]。有研究发现，质子泵抑制剂（PPI）可能导致小肠细菌过度生长，从而增加肝硬化患者发生HE的风险，且风险随用药量和疗程增加而增加[18]。在肝硬化患者存在高血氨的状态下，如果出现以上诱因，可进一步加重脑水肿和氧化应激，导致认知功能的快速恶化。
HE是一个从认知功能正常、意识完整到昏迷的连续性表现。目前，国内外应用最广泛的仍是West-Haven HE分级标准，其将HE分为0～4级[19]。该分类标准主要缺陷是：对于0级（可能是MHE）及1级判别的主观性很强。MHE为没有能觉察的人格或行为异常变化，神经系统体征正常，但神经心理测试异常。而1级HE临床表现中，欣快或抑郁或注意时间缩短等征象难以识别，只有了解患者性格的细心亲属才能洞悉患者轻度认知功能异常变化，在临床实践及多中心研究中重复性和可操作性较差。
在近年ISHEN提出的肝硬化神经认知功能变化谱SONIC分级标准中，将MHE和West-Haven分类0、1级HE统称为隐匿性肝性脑病（CHE）；若出现性格行为改变等精神异常、昏迷等神经异常，属于West-Haven分类 2～4 级 HE，称为 OHE[2，4]。需要注意的是，1 级 HE 患者存在轻微认知功能障碍，少数扑翼样震颤阳性的患者按SONIC标准属于OHE。
过去，临床上用“亚临床肝性脑病”“早期肝性脑病”等词语描述肝硬化0级HE患者，也就是无精神、神经异常表现的患者。1998年，第11届世界胃肠病大会一致通过将其命名为MHE[1]。MHE是HE发病过程中的一个非常隐匿的阶段，其定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常[3，20]。其发病率高达25.0%～39.9%[8，21]，发病率的高低与年龄、性别、吸烟及受教育程度无关，而与Child-Pugh分级有明确关系。MHE尽管无明显的临床症状和体征，但其临床预后及生活质量均较肝硬化神经心理测试正常者差[22]。在临床随访中，MHE 3年累计发生OHE占56%，且其他并发症发生率和病死率显著增加。OHE恢复后，MHE可能持续存在[23]。另一方面，这些患者健康相关的整体生活质量、驾驶安全性、工作效率及社会经济地位显著降低。如果没有得到有效治疗，部分患者可进展成为OHE。因此，临床重点是在肝硬化等终末期肝病患者中筛查MHE，故本指南应用MHE和HE1～4级修订的分级标准（表3～4）。对意识显著改变的患者可进一步采用格拉斯哥昏迷量表评分进行评估和描述患者的意识状态。
1.生化学指标 检测患者的肝生化学指标，如胆红素、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白、凝血酶原活动度等是否有明显异常。肾功能和血常规，在疑诊HE均作为常规检查。
2.血氨 血氨升高对HE的诊断有较高的价值。多个研究表明，HE特别是门-体分流性HE患者血氨多数增高，但血氨的升高水平与病情的严重程度不完全一致[24-25]。血氨正常的患者也不能排除HE。止血带压迫时间过长、采血后较长时间才检测、高温下运送，均可能引起血氨假性升高。应在室温下采静脉血后立即低温送检，30 min内完成测定，或离心后4℃冷藏，2 h内完成检测。
表3 修订的HE分级标准
表4 修订的HE的分级及症状、体征
3.其他 血清壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）为糖基水解酶家族成员之一。其可以结合壳多糖，但没有壳多糖酶的活性，在炎症和组织重塑中起重要作用。是肝脏分泌到胞外基质的蛋白，在肝硬化、肝纤维化时表达明显增高，CHI3L1表达水平反映了肝硬化、肝纤维化的程度[26]。
高尔基体蛋白73（GP73）是一种位于高尔基体的跨膜糖蛋白。GP73主要在胆管上皮细胞中表达，很少在肝细胞中表达。但在各种原因引起的进展期肝病中，GP73在肝细胞中的表达水平升高[27]。最近研究发现，肝细胞癌（HCC）患者中GP73水平升高主要与肝硬化有关，而与HCC本身无关。
神经心理学测试是临床筛查及早期诊断MHE及1级HE最简便的方法，神经心理学测试方法被多国HE指南推荐作为MHE的筛查或早期诊断的重要方法，每个试验均需结合其他检查（表5）。
1.传统纸-笔神经心理学测试 PHES包括数字连接试验（NCT）A、B、数字符号试验（DST）、轨迹描绘试验、系列打点试验5个子测试试验。目前常用NCT-A、DST均阳性，或5个子试验中任何2项异常，即可诊断为MHE。但值得注意的是，尽管PHES的灵敏度和特异度较高，但结果可受患者的年龄、教育程度、合作程度、学习效果等多种因素影响[28-29]。
国内有学者采用年龄、受教育程度矫正的NCT、DST，显示更高的准确性和应用价值[30-31]。总之，NCT、DST简单易行，可操作性强，适合MHE流行病学调查。近年来，开发了电子NCT（eNCT）等计算机软件辅助的工具，用于肝硬化患者自身认知功能障碍的监测与筛查，具有更好的重复性和可靠性[32]。
2.RBANS RBANS是ISHEN指南推荐的2个神经心理测查工具之一，其测查内容包括即时记忆、延迟记忆、注意、视觉空间能力和语言能力，已用于阿尔茨海默病、精神分裂症和创伤性脑损伤，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是专门用于HE的检测工具。
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